ステロイドに代わる難治性皮膚疾患に有効なロイコトリエン生合成阻害剤の創製

创造一种白三烯生物合成抑制剂，可有效治疗顽固性皮肤病，作为类固醇的替代品

基本信息

批准号：
06672130
负责人：
佐藤利夫
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Tokushima Bunri University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ステロイドに代わる難治性皮膚疾患(乾癬、アトピー性皮膚疾患)の治療薬を開発する目的で、甘草中に含まれるイソリクイリチゲニン(4、2′、4′-トリヒドロキシカルコン)を先導化合物として約50種のカルコン類をデザイン・合成した。合成した化合物について、ヒアルロニダーゼ阻害活性、5-リポキシゲナーゼ(50LO)阻害活性及び局所炎症(アラキドン酸誘発耳浮腫反応及び12-O-テトラデカノイールホルボール 13-アセテート(TPA)誘発マウス耳浮腫反応)抑制作用を指標として、上記難治性皮膚疾患の治療薬の創製研究を行い、以下の知見を得た。[I]ヒアルロニダーゼ阻害活性:合成したカルコン類はいずれもヒアルロニダーゼ阻害活性を示し、それらのIC_<50>値はμMのオーダーであった。[II]5-LO阻害活性:5-LOに対しては、特に3、4-ジヒドロキシカルコン類に強い阻害活性を示すものがあり、それらのIC_<50>値はnMオーダーであった。構造-活性相関を検討した結果、これら化合物のB環に電子供与性基を導入すると阻害活性が上昇し、逆に電子吸引性基を導入すると阻害活性が低下する事が明らかとなった。[III]-局所抗炎症作用:3、4-ジヒドロキシカルコン類はアラキドン酸誘発耳浮腫反応を抑制し、その抑制作用の強さと5-LO阻害活性のそれとが良く相関した。これら化合物のうち、2′、3′-ジメトキシ-3、4-ジドロキシカルコン(化合物1)が低用量で浮腫反応を抑制した。また、化合物1はアラキドン酸及びTPA誘発マウス耳浮腫反応に対して、既知同効薬のフェニドンより強力な抑制作用を示した。以上の検討結果から、ヒアルロニダーゼ阻害活性を有するとともに強力に5-LOを阻害し、しかも著明な局所抗炎症作用を示す化合物1を見出す事が出来た。このものはカテコール骨格を有しているため生体内で代謝されやすく、局所適用した場合、ステロイド剤とは異なり全身作用を示す事のない特長があり、ステロイドに代わる難治性皮膚疾患治療薬として有用である事を示す事が出来た。

为了开发用于替代类固醇的顽固性皮肤疾病（牛皮癣，特应皮肤疾病）的治疗方法，使用氯化肽（4、2'，4'-trihydroxychalcone）设计和合成了大约50个chalcone，并合成大约50种chalcone。使用透明质酸酶抑制活性，5-脂氧合酶（50lo）抑制活性和局部炎症（花生四烯酸诱导的耳朵水肿反应和12-O-四核佛波氏纤维13-乙酸13-乙酸酯（TPA）诱导的小鼠耳朵水肿响应），并获得了下面的发现。 [i]透明质酸酶抑制活性：所有合成的墨西哥蛋白均表现出透明质酸酶抑制活性，其IC_ <50>值均在μm的顺序上。 [ii] 5-lo抑制活性：3,4-二羟基chalcones中的某些表现出强烈的抑制活性，尤其是对于5-lo，其IC_ <50>值在NM的顺序上。由于研究结构 - 活性关系的研究，据表明，将电子献给电子基团引入这些化合物的B环会增加抑制活性，同时引入电子吸引人的抑制作用会降低抑制活性。 [iii] - 局部抗炎作用：3,4-二羟基chalcones抑制了花生四烯酸诱导的耳朵水质反应，其抑制作用的强度与5-LO抑制活性良好相关。在这些化合物中，2'，3'-二甲氧基-3，4-二羟基氯酮（化合物1）在低剂量下抑制了水肿反应。此外，化合物1比已知的酶促药物苯胺苯二甲酸苯甲酸苯二酚和TPA诱导的小鼠耳水肿反应具有更强的抑制作用。从上述研究中，我们能够找到具有透明质酸酶抑制活性的化合物1，可有效抑制5-LO，并且表现出明显的局部抗炎作用。该产品具有儿茶酚骨架，因此在体内很容易代谢，当局部应用时，它具有与类固醇不同的特征，它不会表现出全身作用，表明它是治疗难治性皮肤疾病的替代品。