新薬のリ-ド化合物としてのハイブリッド・ドラッグの創製とその薬理作用に関する研究

新药先导化合物混合药物的创制及其药理作用研究

• 批准号: 03671023
• 负责人: 佐藤 利夫
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Tokushima Bunri University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1991
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1991 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03671023/
• 关键词: ハイブリッド・ドラッグ; サイトプロテクション作用; 抗アレルギ-作用; 抗炎症作用; 抗潰瘍作用; 非シクロオキシゲナ-ゼ作用; 医薬品リ-ド化合物

多機能な作用を有する新規抗炎症薬の開発を目的としてピロキジカム(抗炎症薬)とトラニラスト(抗アレルギ-薬)の構造をハイブリッドした化合物である2'ーCarboxy1ー4ーhydroxyー2ーmethylー2Hー1,2ーbenzothiazineー3ーcarboxanilide 1,1ーdioxideおよびその誘導体を合成した。合成した化合物について抗アレルギ-作用を検討したところ、これらの化合物の中で2'ー(Tetrazoleー5ーyl)ー4ーhydroxyー2ーmethylー2Hー1,2ーbenzothiazineー3ーcarboxanilide 1,1ーdioxideにトラニラストよりも強いラット腹腔浸出細胞からのヒスタミン遊離抑制作用及びトラニラストと同程度のラット48時間homologousPCA反応抑制作用のあることが確認された。またこの化合物の抗炎症作用についても検討したところ、本化合物にマウスのカラゲニン誘発足蹠浮腫に対する抑制作用のあることが見いだされた。この作用は、ピロキシカムの約10分の1程度であったが、ピロキシカムが主として有する抗炎症作用機序であるプロスタグランジン生合成抑制作用は、本化合物には全く認められなかった。このことは、本化合物の抗炎症作用が従来より知られている非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)とは全く異なった作用機構により発現していることを示すものであると同時に、NSAIDの最も重大な副作用である潰瘍形成作用を有していないことを示唆している。事実、本化合物には潰瘍形成作用が全く認められず、それどころか逆に種々の粘膜壊死物質による胃潰瘍形成に対する防御作用(サイトプロテクション作用)のあることが見いだされた。以上これらの結果は、二つの異なる薬物を構造的にハイブリッド化することにより新しい多機能型薬物が創製できることを実際に証明したものであると考えられた。

More functions な を have す る new rules anti-inflammatory 薬 の open 発 を purpose と し て ピ ロ キ ジ カ ム (anti-inflammatory 薬) と ト ラ ニ ラ ス ト (anti ア レ ル ギ - 薬) の tectonic を ハ イ ブ リ ッ ド し た compound で あ る 2 'ー Carboxy1 ー ー 4 hydroxy ー ー 2 methyl ー ー 2 h 1, 2 ー benzothiazi ne <s:1> 3-carboxanilide 1, 1-dioxide およびそ <s:1> inducer を synthesis た た. Compounds synthesized し た に つ い て resistance ア レ ル ギ - role を beg し 検 た と こ ろ, こ れ ら の compounds in の で 2 'ー (Tetrazole ー 5 ー yl) ー ー 4 hydroxy ー ー 2 methyl ー ー 2 h 1, 2 ー benzothiazine ー 3 ー carboxanilide 1, 1 ー dioxide に ト ラ ニ ラ ス ト よ り も strong い ラ ッ ト abdominal leaching cells か ら の ヒ ス タ ミ ン free inhibition and び ト ラ ニ ラ ス ト と with degree の ラ ッ ト 48 time homologousPCA anti 応 inhibition の あ る こ と が confirm さ れ た. ま た こ の compound の antiinflammatory effects に つ い て も beg し 検 た と こ ろ, this compound に マ ウ ス の カ ラ ゲ ニ ン 発 lure foot swelling, study に す seaborne る inhibition の あ る こ と が see い だ さ れ た. こ の は, ピ ロ キ シ カ ム の の about 10 points 1 degree で あ っ た が, ピ ロ キ シ カ ム が main と し て have す る antiinflammatory effects machine sequence で あ る プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン biosynthesis inhibition は, this compound に は く all recognize め ら れ な か っ た. こ の こ と は, this compound の antiinflammatory effects が 従 to よ り know ら れ て い る non ス テ ロ イ ド sex anti-inflammatory 薬 (NSAID) と は く all different な っ た role institutions に よ り 発 now し て い る こ と を shown す も の で あ る と に at the same time, the most も NSAID の major な side-effects で あ る を ulceration is し て い な い こ と を in stopping し て い る . Things be, this compound に は ulceration role が く all recognize め ら れ ず, そ れ ど こ ろ か inverse に kind 々 の mucosa 壊 die material に よ る gastric ulcer formation に す seaborne る defensive role (サ イ ト プ ロ テ ク シ ョ ン) の あ る こ と が see い だ さ れ た. Above こ れ ら は の results, two つ の different な る 薬 content を tectonic に ハ イ ブ リ ッ ド change す る こ と に よ り new し い function type more 薬 content が created で き る こ と を be interstate に prove し た も の で あ る と exam え ら れ た.

项目成果

Toshio Satoh: "Inhibitory Effects of Hydrangenol Derivatives on the Activation of Hyaluronidase and their Anti-allergic Activities." Planta Medica. 54. 385-390 (1988)

Toshio Satoh：“氢苯酚衍生物对透明质酸酶激活的抑制作用及其抗过敏活性。”

Toshio Satoh: "Mechanisms of Photoactivation of Hyaluronidase by Chlorpromazine." Photodermatology. 4. 240-245 (1987)

Toshio Satoh：“氯丙嗪光激活透明质酸酶的机制。”

Toshio Satoh: "Activation of Hyaluronidase by 8-Methoxypsoralen-Polyamine Photoproducts." Photodermatol.Photoimmunol.Photomed.9. 199-201 (1992)

Toshio Satoh：“8-甲氧基补骨脂素-聚胺光产物激活透明质酸酶。”

Toshio Satoh: "Inhibitory Effects of Some Natural Products on the Activation of Hyaluronidase and their Anti-allergic Actions." Chem.Pharm.Bull.

Toshio Satoh：“一些天然产物对透明质酸酶激活的抑制作用及其抗过敏作用。”

Toshio Satoh: "Gustric Cytoprotective Anti-ulcerogenic actions of Hydroxychalcones in Rats." Planta Medica.

Toshio Satoh：“羟基查尔酮对大鼠的胃细胞保护性抗溃疡作用。”