発癌抑制作用を有する新規3-0-アスコルビン酸類の医薬品化学的研究

具有抗癌作用的新型3-0-抗坏血酸的药物化学研究

• 批准号: 04671319
• 负责人: 佐藤 利夫
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Tokushima Bunri University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1992
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1992 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-04671319/
• 关键词: 3-0-アルキルアスコルビン酸; 抗酸化能; 安定性; 脂質過酸化抑制作用; 構造活性相関; 不整脈抑制; Glu-P-1誘起発癌; 発癌抑制

化学的に安定で且つ抗酸化能を保持したアスコルビン酸誘導体として3-0-アルキルアスコルビン酸(3-0-RASA)類を新たに見出し、これら化合物の効率的な合成法、安定性を含む物理化学的特性、脂質過酸化抑制作用を指標とした生理活性と置換アルキル鎖の疎水性との間の構造活性相関を検討して以下の知見を得た。(1)3-0-RASAの位置選択的合成法の開発:5,6イソプロピリデンアスコルビン酸とハロゲン化アルキルの縮合反応において、重炭酸ナトリウムを塩基として用い、これに相間移動触媒を併用することにより高収率で3-0-アルキル体を得ることが出来た。この反応は2位の水酸基を特に保護する必要がなく極めて位置特異的に3位水酸基をアルキル化することが出来た。(2)3-0-RASAの水中での安定性と抗酸化能:3-0-RASAは中性の水溶液中でも極めて安定であり、室温、37℃において6時間後でもほとんど分解は見られなかった。これに対し位置異性体である2-0-RASA及びアスコルビン酸は不安定で同条件では50%以上が分解した。一方DPPHの還元能を指標とした抗酸化能はアスコルビン酸>2-0-アルキル体>3-0-アルキル体の順で低下した。(3)in vitro系における抗酸化能の評価と構造活性相関:3-0-RASAの脂質過酸化反応に対する阻害活性は化学的抗酸化能よりも化合物の疎水性に大きく左右され、一定の範囲の疎水性(K'=1〜2)を示す誘導体に最大活性が認められた。以上の研究で最大活性が認められた3-0-ドデシルカルボニルメチルASAについてin vivoでの薬理活性の評価を行い、以下の知見を得た。(1)本化合物はラット冠動脈閉塞一再潅流による不整脈の発生を有意に抑制した。(2)Glu P-1により誘起される肝癌の発生を有意に抑制し得たことから本化合物が発癌抑制物質として有用であることを示すことができた。

Chemical stability and anti-acidification properties are maintained. Acid inducers, 3-0-RASA (3-0-RASA) are newly discovered. Synthesis methods, stability, physico-chemical properties, lipid peracidification inhibition, physiological activity, displacement, and structural activity correlation of water are discussed. (1) Development of position-selective synthesis of 3-0-RASA:5,6-trihydroxy acid, trihydroxy acid, condensation reaction, heavy carbonic acid, trihydroxy acid, trihydroxy acid, 3-0-RASA, high yield, high selectivity, high selectivity, The 2-position amino acid group of this anti-acid is specially protected, and the 3-position amino acid group is specially protected. (2)3-0-RASA in water stability and anti-acidification:3-0-RASA in neutral aqueous solution stability, room temperature, 37℃ after 6 hours of decomposition. 2-0-RASA and 2 -0-RASA are stable in the same conditions. DPPH's recovery ability index is lower than that of acid resistance index, and acid resistance index is lower than that of acid resistance index. (3)in The anti-acidification activity of 3-0-RASA is related to the structural activity. The anti-acidification activity of 3-0-RASA is related to the chemical anti-acidification activity of the compound. The maximum activity of the inducer is related to the water content of the compound. The maximum activity of the above study was identified as 3-0-D, and the following findings were obtained from the evaluation of biological activity in vivo. (1)The compound intentionally inhibits the development of irregular veins in coronary arteries. (2)Glu P-1 is an effective inhibitor of liver cancer.

项目成果

Yasunori Nihro: "3-0-Alkylascorbic Acids as Free-Radical Quenchers:Synthesis and Ingibitory Effect on Lipid Peroxidation" Journal of Medicinal Chemistry. 34. 2152-2157 (1991)

Yasunori Nihro：“3-0-烷基抗坏血酸作为自由基猝灭剂：合成及其对脂质过氧化的抑制作用”药物化学杂志。

Yasunori Nihro: "3-0-Alkylascorbic Acids as Free Radical Quenchers.II.Inhibitory Effects on SomeLipid Peroxidation Models" Chem.Pharm.Bull.39. 1731-1735 (1991)

Yasunori Nihro：“3-0-烷基抗坏血酸作为自由基猝灭剂。II.对某些脂质过氧化模型的抑制作用”Chem.Pharm.Bull.39。

Yasunori Nihro: "3-0-Alkylascorbic Acids as Free Radical Quenchers.3.Protective Effect on Coromary Occlusion-Reperfusion Induced Arrhythmias in Anesthetized Rats" Journal of Medicinal Chemistry. 35. 1618-1623 (1992)

Yasunori Nihro：“3-0-烷基抗坏血酸作为自由基猝灭剂。3.对麻醉大鼠冠状动脉闭塞再灌注引起的心律失常的保护作用”药物化学杂志。

Masao Hirose: "Strong Inhibition of Glu-P-1-induced Mutagenesis and Hepatocarcinogenesis by 4-0-Hexyl-2,3,5-trimethylhydro-quinone and 3-0-Alkylascorbic Acids" Japanese Journal of Cancer Research.

Masao Hirose：“4-0-己基-2,3,5-三甲基氢醌和 3-0-烷基抗坏血酸对 Glu-P-1 诱导的突变和肝癌的强烈抑制”日本癌症研究杂志。