アルミニウムの金属毒性発現における脂質過酸化の関与

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Fe^<2+>誘導脂質過酸化反応におけるAl^<3+>の促進効果の機構を明らかにするため、ホスファチジルコリン(PC)及びホスファチジルセリン(PS)から調製したリポソームをモデル膜として用い、O^-_2生成の寄与、膜表面荷電及び膜脂質流動性の影響について調べた。PCリポソームのFe^<2+>誘導脂質過酸化はFe^<2+>の消失及びFe^<3+>の生成に依存しており、反応初期でのFe^<2+>-O_2-Fe^<3+>複合体の形成が示唆された。これらの反応はAl^<3+>により著しく促進されることから、Al^<3+>の促進効果はO^-_2生成の促進に深く関わっていると考えられた。しかし、Fe^<2+>による脂質過酸化はFe^<2+>添加、約15分のlag phase後から開始されるのに対して、O^-_2は直ちに生成された両者間に時間的ズレが観察された。また、PC/PSリポソームではこのlag phaseがPCリポソームよりも延長されたにも拘らず、O^-_2生成は著しく促進され、Al^<3+>の脂質過酸化促進効果は単純にO^-_2生成を促進することだけによるものではないと結論された(大屋敷,狩野、松井:第66回日本生化学会大会発表、1994)。また、PC/PSリポソームの結果から、膜表面荷電の寄与が示唆されたことから、セチルアミン(陽荷電)またはジセチルリン酸(陰荷電)を含むリポソームを調製し、調べた。その結果、Fe^<2+>誘導脂質過酸化反応及びO^-_2生成は膜表面荷電に大きく依存していることが証明された(未発表)。一方、膜脂質流動性の関与についてはジフェニルヘキサトリエン標識リポソームの螢光異方性を指標にして調べた結果、Al^<3+>のリポソーム膜結合量に依存した脂質流動性の低下がみられ、しかもこの脂質流動性の低下と脂質過酸化反応及びO^-_2生成の間には良い相関性が認められ、脂質分子の状態が重要な因子になっている可能性が強く示唆された(狩野、松井、大屋敷:日本薬学会第114年会発表、1994)。