The role of the Fe/S cluster protein CISD1 in Parkinson’s disease

Fe/S簇蛋白CISD1在帕金森病中的作用

基本信息

项目摘要

Parkinson’s disease (PD) is a neurological disorder caused by degeneration of dopaminergic neurons in a midbrain structure called the substantia nigra pars compacta. It is characterized by mitochondrial dysfunction, oxidative stress, altered iron metabolism and defective mitochondrial quality control; pathophysiological alterations which connect PD with dysfunction of CDGSH Iron Sulfur Domain 1 (CISD1), a dimeric 2Fe-2S (Fe/S) cluster-containing protein anchored in the outer mitochondrial membrane facing the cytosol. CISD1 is capable of transferring its Fe/S cluster to other proteins in response to oxidative stimuli, is important in the regulation of mitochondrial bioenergetics and morphology, and is involved in mitochondrial quality control where it is a target of PTEN-induced neuronal kinase 1 (PINK1) and ubiquitylated by the E3 ubiquitin ligase Parkin, a pathway essential in PD pathophysiology. Importantly, CISD1 knockout in mice results in a motor phenotype that resembles PD. Own preliminary data also imply a role for CISD1 in the pathophysiology of PD; we observed that neuronal knockdown of fly CISD1 increases lifespan of PINK1 knockout flies and of flies exposed to rotenone, a pharmacological PD model. We also found CISD1 to be upregulated in human midbrain dopaminergic neurons lacking PINK1. Based on these observations, we hypothesize that CISD1 transfers its Fe/S cluster to other proteins when it is ubiquitylated and degraded in response to PINK1/Parkin activation. This serves to preserve the Fe/S cluster and acts as a survival signal. In the absence of PINK1 (and probably also Parkin), CISD1 accumulates at the outer mitochondrial membrane and does not transfer its Fe/S cluster elsewhere which disturbs cellular homeostasis. In the absence of CISD1, the Fe/S cluster cannot be transferred to other proteins which also disturbs cellular homeostasis and the correct execution of mitochondrial quality control. We posit that dysfunction of this pathway debilitates dopaminergic neurons. To prove or disprove this hypothesis, we will generate Drosophila melanogaster lines and human dopaminergic neurons that lack CISD1 or express mutant alleles that affect the stability of the Fe/S cluster and use these tools to illuminate how CISD1 and the presence, absence or stability of its Fe/S cluster affects mitochondrial shape, function and quality control. We will perturb CISD1 expression in fly models of PD and study its expression in samples obtained from patients suffering from PD. We will finally identify proteins that physically and genetically interact with CISD1 in response to mitochondrial dysfunction and serve as potential acceptors for the iron-sulfur cluster. This work is of utmost interest as it comprehensively assesses multiple facets of this interesting protein in vitro and in vivo and will shed light on its role in the pathophysiology of a devastating human disease.
帕金森病 (PD) 是一种神经系统疾病,由称为黑质致密部的中脑结构中的多巴胺能神经元变性引起。其特点是线粒体功能障碍、氧化应激、铁代谢改变和线粒体质量控制缺陷;将 PD 与 CDGSH 铁硫结构域 1 (CISD1) 功能障碍联系起来的病理生理学改变,CDGSH 铁硫结构域 1 (CISD1) 是一种包含二聚体 2Fe-2S (Fe/S) 簇的蛋白质,锚定在面向细胞质的线粒体外膜上。 CISD1 能够响应氧化刺激将其 Fe/S 簇转移至其他蛋白质,对于线粒体生物能学和形态学的调节非常重要,并且参与线粒体质量控制,其中它是 PTEN 诱导的神经元激酶 1 (PINK1) 的靶标,并被 E3 泛素连接酶 Parkin 泛素化,这是 PD 中必不可少的途径 病理生理学。重要的是,CISD1 敲除小鼠会产生类似于 PD 的运动表型。自己的初步数据也暗示了 CISD1 在 PD 病理生理学中的作用;我们观察到,果蝇 CISD1 的神经元敲低会增加 PINK1 敲除果蝇和暴露于鱼藤酮(一种药理学 PD 模型)的果蝇的寿命。我们还发现 CISD1 在缺乏 PINK1 的人中脑多巴胺能神经元中上调。基于这些观察结果,我们假设 CISD1 在响应 PINK1/Parkin 激活而被泛素化和降解时,会将其 Fe/S 簇转移到其他蛋白质。这有助于保护 Fe/S 簇并充当生存信号。在缺乏 PINK1(可能还有 Parkin)的情况下,CISD1 会在线粒体外膜处积累,并且不会将其 Fe/S 簇转移到其他地方,从而扰乱细胞稳态。在缺乏 CISD1 的情况下,Fe/S 簇无法转移到其他蛋白质,这也会扰乱细胞稳态和线粒体质量控制的正确执行。我们假设该通路的功能障碍会削弱多巴胺能神经元。为了证明或反驳这一假设,我们将生成缺乏 CISD1 或表达影响 Fe/S 簇稳定性的突变等位基因的果蝇系和人类多巴胺能神经元,并使用这些工具来阐明 CISD1 及其 Fe/S 簇的存在、缺失或稳定性如何影响线粒体形状、功能和质量控制。我们将干扰 PD 果蝇模型中的 CISD1 表达,并研究其在从 PD 患者获得的样本中的表达。我们最终将鉴定出与 CISD1 发生物理和遗传相互作用以响应线粒体功能障碍的蛋白质,并作为铁硫簇的潜在受体。这项工作非常令人感兴趣,因为它在体外和体内全面评估了这种有趣蛋白质的多个方面,并将揭示其在毁灭性人类疾病的病理生理学中的作用。

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