RNA品質管理機構の破綻に着目したALS発症リスクの解明

通过关注 RNA 质量控制机制的失败来阐明发生 ALS 的风险

• 批准号: 16H07218
• 负责人: 長谷川 実奈美
• 金额: $ 1.91万
• 依托单位: Jikei University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-08-26 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16H07218/
• 关键词: ALS; RNA品質管理機構; 発症リスク; TDP-43; RNA品質管理; バイオマーカー

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、運動ニューロン特異的な進行性の神経変性により筋力低下・筋萎縮を引き起こし、発症から5年以内に呼吸機能までもが全廃する悲惨な疾患である。TDP-43は9割のALS患者の運動ニューロンにおいて異常局在・蓄積が認められることが知られている。本研究は、TDP-43のRNA品質管理機能に着目し、(1)TDP-43機能低下の発生を決定する因子の同定、(2)TDP-43の機能低下に起因するRNA代謝異常を検出する因子の同定、の2つを目的としている。TDP-43は自己スプライシング機能を持つことが知られているが、変異型TDP-43ノックインマウスの脳内において、内因性TDP-43のスプライスパターン解析を行ったところ、顕著に増加する未知のスプライスバリアントが存在することを発見した。さらに、TDP-43の標的RNAのスプライスパターン比率を解析したところ、疾患マウスの脳内において標的のスプライシング異常が起こっていることがわかった。このことからTDP-43ノックインマウスの脳内ではTDP-43の機能低下が引き起こされていると推測される。この標的について、変異型TDP-43ノックインマウスの白血球においても同様に解析を行ったところ、運動障害発症前の疾患マウスにおいてスプライスパターンの比率が変化していることがわかった。変異型TDP-43ノックインマウスでは、脳内だけでなく末梢白血球においてもTDP-43のスプライシング機能低下によるRNA代謝異常が起こっていることが示唆された。以上より、TDP-43および複数のスプライシング標的を組み合わせることにより、症状の発症前にALS発症リスクを検出できる可能性が示された。

Atrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurological disorder characterized by low muscle strength, muscle atrophy, and respiratory dysfunction within 5 years of onset. TDP-43 is the most common form of ALS. This study aimed to investigate the role of TDP-43 in RNA quality management,(1) the identification of factors that determine the development of TDP-43 dysfunction,(2) the identification of factors that detect abnormal RNA metabolism as a cause of TDP-43 dysfunction, and (3) the purpose of this study. The TDP-43 has the ability to maintain its own profile, to detect changes in the profile of the TDP-43, to detect changes in the profile of the TDP-43, and to detect changes in the profile of the TDP-43. In addition, TDP-43 target RNA expression ratio analysis, disease in the target RNA expression ratio analysis abnormal. TDP-43 is a functional entity. The target TDP-43 is a white blood cell, and the ratio of white blood cells to exercise disorders changes. The abnormal TDP-43 gene expression in peripheral white blood cells is abnormal due to the low function of TDP-43 gene. The above, TDP-43 and multiple species are grouped together to show the possibility of ALS development before symptoms develop.

项目成果

ALSモデルマウスにおけるRNA代謝解析

ALS模型小鼠的RNA代谢分析

• 发表时间: 2016
• 作者: 高橋 有希;池上 良;平井 幸彦;笠原 正貴;長谷川実奈美
• 通讯作者: 長谷川実奈美