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HTLV-1によるTリンパ球腫瘍化機構としてのRNA品質管理機構NMDの撹乱

HTLV-1对RNA质量控制机制NMD的干扰作为T淋巴细胞肿瘤发生的机制

基本信息

批准号：
19659241
负责人：
渡邉俊樹
金额：
$ 2.11万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19659241/
关键词：
HTLV-1 NMD Rex Tax RNA管理レトロウィルス Upf1

项目摘要

成人T細胞白血病(ALT)はHTLV-1感染細胞の腫瘍化によって発症する。ウイルス遺伝子産物にいよる腫瘍化機構の一つとして、宿主細胞のRNA品質管理機構であるNMDをウイルス遺伝子産物が脱制御する可能性を検討した。その結果、ウイルスのがん蛋白質とされるTAXとNMDのコア蛋白質であるUPF1のin vivoとin vitroの実験系で相互作用が確認された。次に、NMD活性をモニターするLuciferaseを用いた人工的なレポーター系を構築し、それを利用してHTLV-1関連細胞株においてNMDが阻害されている傾向にあることを確認した。続いて、供培養感染実験によって、HTLV-1の感染によって、宿主細胞においてNMDが阻害されるということを初めて証明した。さらに、このレポーター系を用いて各HTLV-1ウイルス蛋白質の一過性過剰発現系を用いた解析を行い、HTLV-1感染による宿主細胞NMDの阻害が、Tax蛋白質ではなくRex蛋白質によるということを示唆するデータを得た。引き続き、Rex蛋白質による宿主細胞NMDの阻害機構の解析を開始している。これには、NMD機能複合体の中心的な蛋白質であるUPF1に着目して、RexとUPF1の相互作用はあるのか、UPF1のリン酸化状態に及ぼす影響等を解析していく予定である。また、NMDの阻害によって生ずる異常mRNAおよびそれにコードされる蛋白質が宿主細胞のに及ぼす影響を、腫瘍化の観点から検討中である。一方、HTLV-1のRNAゲノムはNMDあるいはSMDの基質となりうる構造を持つ事から、Rex蛋白質によるNMD阻害がウイルスのライフサイクルに取ってどのような意義を持つかに関しての解析を進めている。

Adult T-cell leukemia (ALT) is the development of tumorigenesis in HTLV-1 infected cells. To investigate the possibility of a host cell RNA quality control mechanism for the production of recombinant DNA The results showed that UPF1 in vivo and in vitro interactions with TAX and NMD were confirmed. The NMD activity was determined by the use of an artificial NMD cell line. For culture infection, HTLV-1 infection, host cell infection, NMD inhibition, initial demonstration In addition, the analysis of transient transient expression system of HTLV-1 protein, the inhibition of host cell NMD by HTLV-1 infection, the detection of Tax protein and the detection of Rex protein were carried out. The analysis of host cell NMD and its protective mechanism by introducing the gene and Rex protein has begun. This analysis is intended to determine the presence of UPF1, the interaction between Rex and UPF1, the acidification state of UPF1, and the influence of UPF1 on the protein at the center of the NMD functional complex. The expression of abnormal mRNA and protein in the host cell is affected by the inhibition of NMD production, and the expression of abnormal mRNA and protein in the host cell is affected by the inhibition of NMD production. On the one hand, HTLV-1 RNA must be used to prevent NMD from occurring, Rex protein must be used to prevent NMD from occurring, and its significance must be determined.