Design and medicinal chemistry research on drugs for difficult diseases based on molecular recognition of proteases

基于蛋白酶分子识别的疑难病药物设计及药物化学研究

• 批准号: 18209005
• 负责人: KISO Yoshiaki
• 金额: $ 22.8万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18209005/
• 关键词: プロテアーゼ; 分子認識; プロテアーゼ阻害剤; ドラッグデザイン; 基質遷移状態; β-セクレターゼ; プラスメプシン; HIVプロテアーゼ

我々は基質遷移状態概念に基づいて、アスパラギン酸プロテアーゼに属するHIVプロテアーゼ阻害剤のデザインと合成を行い、ヒドロキシメチルカルボニルイソステアが、理想的な遷移状態ミミックであることを見いだし、低分子化にも成功し、耐性と副作用の問題点克服の可能性も示した。このような有用な阻害剤設計の方法論を応用し、様々な難病克服を目指した分子認識に基づく治療薬のデザイン・合成と構造最適化・プロドラッグ等の医薬化学研究を行いその開発への指針を示した。

I 々 は matrix migration state concept に base づ い て, ア ス パ ラ ギ ン acid プ ロ テ ア ー ゼ に genus す る HIV プ ロ テ ア ー ゼ resistance against tonic の デ ザ イ ン と synthetic を い, ヒ ド ロ キ シ メ チ ル カ ル ボ ニ ル イ ソ ス テ ア が, ideal な migration state ミ ミ ッ ク で あ る こ と を see い だ し, low molecular に も successful し の problem, patience と side effects The point overcomes the possibility of た shows た. こ の よ う な な resistance against one of useful design methodology の を 応 し, others 々 な overcome difficult disease を refers し た molecular recognition に base づ く treatment 薬 の デ ザ イ ン, synthetic と structure optimization, プ ロ ド ラ ッ グ such の medical 薬 chemical research line を い そ の open 発 へ の pointer を shown し た.

项目成果

Truncation and non-natural amino acid substitution studies on HTLV-I protease hexapeptidic inhibitors

HTLV-I蛋白酶六肽抑制剂的截短和非天然氨基酸取代研究

• 发表时间: 2008
• 期刊: Bioorg. Med. Chem. Lett 18(1)
• 作者: J-T. Nguyen;M. Zhang;H. Kumada;A. Itami;K. Nishiyama;T. Kimura;M. Cheng;Y. Hayashi;Y. Kiso
• 通讯作者: Y. Kiso

P2位に2, 6-ピリジンジカルボキサミド骨格を有する低分子型BACE1阻害剤の構造活性相関研究

P2位2,6-吡啶二甲酰胺骨架的低分子量BACE1抑制剂的构效关系研究

• 发表时间: 2008
• 作者: 鉢須桂子;依田恵美子;小林裕司;藤本知佳子;桑田浩;中谷良人;原俊太郎;工藤一郎;〓田芳男
• 通讯作者: 〓田芳男

Crystal structure of the histo-aspartic protease (HAP) from Plasmodium falciparum

恶性疟原虫组织天冬氨酸蛋白酶 (HAP) 的晶体结构

• 发表时间: 2009
• 期刊: J. Mol. Biol 388(3)
• 作者: P. Bhaumik;H. Xiao;C. L. Parr;Y. Kiso;A. Gustchina;R. Y. Yada;A. Wlodawer
• 通讯作者: A. Wlodawer

BACE1 inhibitors:: Optimization by replacing the P1′ residue with non-acidic moiety

• DOI: 10.1016/j.bmcl.2008.01.058
• 发表时间: 2008-03-01
• 期刊: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS
• 影响因子: 2.7
• 作者: Hamada, Yoshio;Abdel-Rahman, Hamdy;Kiso, Yoshiaki
• 通讯作者: Kiso, Yoshiaki

Wiley encyclopedia of chemical biology

• DOI: 10.1002/9780470048672
• 发表时间: 2009
• 作者: T. Begley