Design and medicinal chemistry research on drugs for difficult diseases based on molecular recognition of proteases

基于蛋白酶分子识别的疑难病药物设计及药物化学研究

• 批准号: 18209005
• 负责人: KISO Yoshiaki
• 金额: $ 22.8万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18209005/
• 关键词: プロテアーゼ; 分子認識; プロテアーゼ阻害剤; ドラッグデザイン; 基質遷移状態; β-セクレターゼ; プラスメプシン; HIVプロテアーゼ

我々は基質遷移状態概念に基づいて、アスパラギン酸プロテアーゼに属するHIVプロテアーゼ阻害剤のデザインと合成を行い、ヒドロキシメチルカルボニルイソステアが、理想的な遷移状態ミミックであることを見いだし、低分子化にも成功し、耐性と副作用の問題点克服の可能性も示した。このような有用な阻害剤設計の方法論を応用し、様々な難病克服を目指した分子認識に基づく治療薬のデザイン・合成と構造最適化・プロドラッグ等の医薬化学研究を行いその開発への指針を示した。

We have demonstrated the possibility of overcoming the problems of matrix migration state, low molecular weight, tolerance and side effects. The methodology for the design of useful inhibitors is applied to the development of molecular understanding, molecular synthesis, structural optimization, and other aspects of medical chemistry.

项目成果

P2位に2, 6-ピリジンジカルボキサミド骨格を有する低分子型BACE1阻害剤の構造活性相関研究

P2位2,6-吡啶二甲酰胺骨架的低分子量BACE1抑制剂的构效关系研究

• 发表时间: 2008
• 作者: 鉢須桂子;依田恵美子;小林裕司;藤本知佳子;桑田浩;中谷良人;原俊太郎;工藤一郎;〓田芳男
• 通讯作者: 〓田芳男

Crystal structure of the histo-aspartic protease (HAP) from Plasmodium falciparum

恶性疟原虫组织天冬氨酸蛋白酶 (HAP) 的晶体结构

• 发表时间: 2009
• 期刊: J. Mol. Biol 388(3)
• 作者: P. Bhaumik;H. Xiao;C. L. Parr;Y. Kiso;A. Gustchina;R. Y. Yada;A. Wlodawer
• 通讯作者: A. Wlodawer

Truncation and non-natural amino acid substitution studies on HTLV-I protease hexapeptidic inhibitors

HTLV-I蛋白酶六肽抑制剂的截短和非天然氨基酸取代研究

• 发表时间: 2008
• 期刊: Bioorg. Med. Chem. Lett 18(1)
• 作者: J-T. Nguyen;M. Zhang;H. Kumada;A. Itami;K. Nishiyama;T. Kimura;M. Cheng;Y. Hayashi;Y. Kiso
• 通讯作者: Y. Kiso

BACE1 inhibitors:: Optimization by replacing the P1′ residue with non-acidic moiety

• DOI: 10.1016/j.bmcl.2008.01.058
• 发表时间: 2008-03-01
• 期刊: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS
• 影响因子: 2.7
• 作者: Hamada, Yoshio;Abdel-Rahman, Hamdy;Kiso, Yoshiaki
• 通讯作者: Kiso, Yoshiaki

Wiley encyclopedia of chemical biology

• DOI: 10.1002/9780470048672
• 发表时间: 2009
• 作者: T. Begley