血管石灰化治療における骨格筋・血管相関の概念の応用とその機序の解明

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本研究は、骨格筋、骨、そして血管の臓器連関に着目し、骨格筋が分泌するマイオカインが慢性腎臓病(CKD)患者の合併する血管石灰化の治療として有用であることを実証することを目的にした基礎研究である。In vivoの実験系においては、まずCKDを呈するマウスモデルにおいて、腎不全の進行とともに骨格筋の萎縮、骨量減少、血管石灰化の進展が同期的に進行すること実証すべく、予備実験で開発していたアデニン含有の特殊餌を用いて、CKDモデルマウスを作成した。予測通り、アデニン含有餌をマウスに給餌することで、時系列期に骨格筋(ヒラメ筋と長指伸筋)の萎縮、大腿骨遠位部および腰椎の骨量低下、大動脈中膜の石灰化が進展することを明らかにした。また、組織学的にも、腎臓の線維化が進行することを確認した。現在、この腎不全マウスに対してマイオカインの一種であるirisinを投薬し、血管石灰化が低減するかどうか、骨格筋量が増加するかどうか、さらには骨量が増加するかどうかを検証中である。また、培養血管平滑筋細胞を用いたin vitroの実験系においては、高濃度のリンを負荷すると、血管平滑筋細胞の形質変化が進展するとともに、細胞外マトリックスの石灰化が増強することを確認した。さらに、培養骨格筋細胞であるMC3T3細胞を高濃度のリン含有培地に暴露すると、サイトカインであるIL-6の発現がリン濃度依存性に増加することを明らかにした。現在、このin vitroの実験系において、irisinを投与することで、血管平滑筋細胞の形質変化が抑えられるかどうか、血管石灰化の進展を抑制できるかどうかを明らかにするための実験を行っている。今後、血管平滑筋細胞とMC3T3の共培養系において、リン負荷をした場合の血管平滑筋細胞の石灰化がどのように変化するか、またその機序について解明するための実験を計画している。