コレステロール動態を標的としたNASHの発症要因の解明と新たな予防法の確立

阐明 NASH 发病因素并建立针对胆固醇动态的新预防方法

• 批准号: 21890098
• 负责人: 内藤 久雄
• 金额: $ 1.7万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21890098/
• 关键词: 非アルコール性脂肪性肝疾患; コレステロール; 胆汁酸; 核内受容体; トリグリセライド; ABCトランスポーター; LRP1; SREBP

NASHのモテルラット(SHRSP5/Dmcr)とその系統元である脳梗塞易発症性高血圧自然発症ラット(SHRSP)に高脂肪・高コレステロール飼料(HFC)を摂取させることにより、その病理変化及びコレステロール・胆汁酸動態に関与するシグナル伝達経路の解析を行った。具体的な方法として、SHRSP及びSHRSP5/Dmcrの10週齢にHFCを2週間及び8週間摂取させたのち、肝臓・血液サンプルを採取した。また、コントロールとして通常食(SP飼料)摂取させた群の10週齢、12週齢、18週齢の肝臓・血液サンプルも採取した。血液サンプル(血清)から血清脂質、肝機能マーカー、線維化マーカー、インスリンをSRLに依頼し測定した。また、肝臓サンプルよりRNA抽出し、cDNA合成した後、定量リアルタイムPCR法により、コレステロール・胆汁酸動態に関与するシグナル伝達分子の測定を行った。また、病理標本を作成し、SHRSPとSHRSP5/Dmcrを比較し、脂肪・炎症・バルーニング及び線維化のスコアリングをし、NASHの進展状況を比較した。結果として、SHRSP5/Dmcrでは、SHRSPに比べ病理標本のおいて、大脂肪滴及び線維化のスコアが大きく、また血清総コレステロールが高くなっていた。定量リアルタイムPCR法により、カイロミクロンの取込み(LRP1)、コレステロール合成(SREBP2)、脂肪酸合成(SREBP1c)がに関与する遺伝子の発現量増加及び胆汁排泄に関与する遺伝子(RXR、SHP、CAR、PXR、BSEP)の発現量低下を示し、細胞内へのコレステロール取込みの増加し、その代謝物である胆汁酸の胆管排泄低下が、NASH発症に関与していることが示唆された。

NASH's system components (SHRSP5/Dmcr) and the high fat, high cholesterol feed (HFC) are selected for analysis of the pathological and bile acid dynamics associated with infarct prone hypertension (SHRSP) pathway. Specific methods include SHRSP and SHRSP5/DMCR for 10 weeks, HFC for 2 weeks and HFC for 8 weeks. The normal diet (SP diet) was taken at 10 weeks, 12 weeks and 18 weeks. Blood lipid, liver function, and linear maintenance were measured according to SRL. RNA extraction, cDNA synthesis, quantitative PCR assay for the determination of DNA molecules related to bile acid dynamics Comparison of SHRSP and SHRSP5/Dmcr, Fat, Inflammation, and Maintenance, and NASH Progress Results: SHRSP5/Dmcr was higher than SHRSP5/Dmcr, and SHRSP 5/Dmcr was higher than SHRSP 5/Dmcr. Quantitative PCR method for the detection of genes related to the increase in the production of genes and related to bile excretion (LRP1), gene synthesis (SREBP2), fatty acid synthesis (SREBP1c)(RXR, SHP, CAR, PXR, BSEP), increased intracellular cholesterol, decreased bile duct excretion of bile acids, NASH, and increased intracellular cholesterol.

项目成果

Microgram-order ammonium perfluorooctanoate may activate mouse peroxisome proliferator-activated receptor alpha, but not human PPARalpha

微克级全氟辛酸铵可以激活小鼠过氧化物酶体增殖物激活受体α，但不能激活人PPARα

• 发表时间: 2009
• 期刊: Toxicology 265(1-2)
• 作者: Nakamura T;Ito Y;Yanagiba Y;Ramdhan DH;Kono Y;Naito H;Hayashi Y;LiY;Aoyama T;Gonzalez FJ;Nakajima T
• 通讯作者: Nakajima T

高脂肪・高コレステロール食による脂肪肝・炎症・線維化進展とコレステロール動態との関連

高脂肪/高胆固醇饮食引起的脂肪肝、炎症、纤维化发展和胆固醇动态之间的关系

• 发表时间: 2010
• 作者: 内藤久雄;玉田葉月;北森一哉;柳場由絵;植草良輔;王棟;那須民江
• 通讯作者: 那須民江