多系統萎縮症における RNA 相転移に着目した病態機構の解明と創薬研究

多系統萎縮症はオリゴデンドロサイトにおける病原性αシヌクレインの凝集・蓄積を特徴とするシヌクレイノパチーのひとつであり、その全容は未解明である。研究代表者らは核酸高次構造体である「RNAグアニン四重鎖」とαシヌクレインが試験管内で結合することを見出した。本研究では、RNAグアニン四重鎖を介したオリゴデンドロサイトにおけるαシヌクレインの凝集・伝播機構の解明を目指した。オリゴデンドロサイトは自身の膜を軸索に対して伸長させることで密な多層構造「ミエリン」を形成する。研究代表者は、ミエリン構成タンパク質のひとつが「液―液相分離」を介して密な環境を形成するとともに、試験管内の特定環境下においてαシヌクレイン・RNAグアニン四重鎖とともに「液―固相転移」を介して共凝集することを見出した。本タンパク質は、多系統萎縮症患者の剖検脳において変性、減少することが報告されており、オリゴデンドロサイトにおけるαシヌクレインの凝集および脱髄の起点となることが示唆される。また、RNAグアニン四重鎖を起点としたαシヌクレインの液―固相転移、細胞内凝集および細胞間伝播を抑制する低分子化合物を同定した。これまでオリゴデンドロサイトにおけるαシヌクレインの凝集メカニズムは不明であったが、本研究により新規の伝播・凝集経路の可能性が示唆された。現在、これらの試験管内の現象を細胞内、生体内環境で再現するモデルの構築を介した多系統萎縮症の細胞内メカニズムの解明を継続している。

多系統萎縮症はオリゴデンドロサイトにおける病原性αシヌクレインの凝集・蓄積を特徴とするシヌクレイノパチーのひとつであり、その全容は未解明である。研究代表者らは核酸高次構造体である「RNAグアニン四重鎖」とαシヌクレインが試験管内で結合することを見出した。本研究では、RNAグアニン四重鎖を介したオリゴデンドロサイトにおけるαシヌクレインの凝集・伝播機構の解明を目指した。オリゴデンドロサイトは自身の膜を軸索に対して伸長させることで密な多層構造「ミエリン」を形成する。研究代表者は、ミエリン構成タンパク質のひとつが「液―液相分離」を介して密な環境を形成するとともに、試験管内の特定環境下においてαシヌクレイン・RNAグアニン四重鎖とともに「液―固相転移」を介して共凝集することを見出した。本タンパク質は、多系統萎縮症患者の剖検脳において変性、減少することが報告されており、オリゴデンドロサイトにおけるαシヌクレインの凝集および脱髄の起点となることが示唆される。また、RNAグアニン四重鎖を起点としたαシヌクレインの液―固相転移、細胞内凝集および細胞間伝播を抑制する低分子化合物を同定した。これまでオリゴデンドロサイトにおけるαシヌクレインの凝集メカニズムは不明であったが、本研究により新規の伝播・凝集経路の可能性が示唆された。現在、これらの試験管内の現象を細胞内、生体内環境で再現するモデルの構築を介した多系統萎縮症の細胞内メカニズムの解明を継続している。