Dysregulation of Histone Methylation Modification in Patients with Psychiatric Disorders

点击翻译按钮获取中文摘要

ヒストンメチル化酵素 (HMT) 及びヒストン脱メチル化酵素 (HDM)の活性中心にあるゲノム変異が、統合失調症 (SCZ) 及び自閉スペクトラム症（ASD）の臨床表現型や本酵素の機能に与える影響は明らかでない。HMT及びHDMの活性中心にある稀なゲノム変異を足がかりとして、SCZ及びASD発症機序の一端を明らかにするため、研究代表者は、① 日本人1148名（SCZ患者 437名、ASD患者 187名、健常被験者 524名）を対象とした、25種類のHMT/HDMの活性中心にある稀なゲノム変異の遺伝統計学的解析、② ゲノム変異を有する患者の臨床表現型解析、③ 患者由来リンパ芽球様細胞株 (LCL) を用いた機能解析を実施した。その結果、①HMT/HDMの活性中心領域中の稀なバリアントとSCZとの関連が示唆された。 SCZ患者1例においてKDM5Bの活性中心領域中のナンセンスバリアントであるKDM5B p.W513*を同定した。②KDM5B p.W513*を有する治療抵抗性SCZの症例の臨床表現型を報告した。また、③KDM5B p.W513*を有する患者由来のLCLを用い、遺伝子発現解析及びH3K4のメチル化修飾を解析し、KDM5B発現低下とH3K4メチル化修飾の変化を認めた。KDM5B発現低下のみでH3K4メチル化修飾の変化は説明できず、他の細胞系を用いた解析を加えるなどして、このゲノム変異が本酵素の機能に与える影響を確認する必要がある。