Elucidation of the pathophysiology of urolithiasis and development to dissolution therapy by integrative analysis of immune response and repair mechanisms in vivo

通过体内免疫反应和修复机制的综合分析阐明尿石症的病理生理学并开发溶解疗法

• 批准号: 22H00486
• 负责人: 安井 孝周
• 金额: $ 27.21万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H00486/
• 关键词: 尿路結石; オートファジー; オミクス解析; ゲノム創薬

尿路結石は、生涯罹患率が12%に達し、再発率は5年で50%と高いが、予防法は確立していない。私たちは結石マトリックスとしてオステオポンチン(OPN)を同定した。尿路結石は、ミトコンドリア傷害を介した細胞傷害をともなって、マトリックスであるオステオポンチン（OPN）の発現をへて形成される分子機構を解明した。さらにこの機序にマクロファージ(Mφ)・オートファジーが関わることを報告してきた。分子生物学的な手法により明らかにした尿路結石形成初期における生体内免疫応答と細胞障害に対する修復機構は、それぞれが結石形成を抑制する働きをもつ。しかし、それらの相互作用は不明である。そこで私たちは、結石の持つ3次元構造とマトリックス、および腎臓内のMφを含む細胞間の相互作用に着目した。本研究では、結晶工学による構造解析、分子細胞学による機能解析、遺伝統計学によるゲノム創薬を行い、従来の結石学の概念を変える「結晶溶解療法」の開発を目指す。[1] 結晶工学に基づく結石の3次元分布マッピングとインシリコ解析によるシミュレーション：①結石薄片から結晶内の無機有機成分の分布をマッピングし、貪食標的分子を同定する。②結晶化技術とインシリコ手法による構造解析から、結石形成のシミュレーションを行う。[2] 分子細胞学を用いた腎細胞間ネットワーク内の結晶貪食分子機構の同定：①腎特異的Mφ・オートファジー障害マウスを用い、各細胞の結晶貪食機能を解析する。②CRISPRスクリーニングから腎細胞間ネットワークの結晶貪食制御遺伝子を同定する。[3] 遺伝統計学を応用した多層マルチオミクス解析によるゲノム創薬：①患者試料を用いた多層マルチオミクス解析から腎組織での結晶貪食分子機構を調べる。②構築したスクリーニング系を利用し、ドラッグリポジショニングによる創薬を行う。

Urinary calculi: 12% lifetime incidence rate, 50% recurrence rate at 5 years, established prevention method The first time I saw him was when I saw him. Urinary tract stones are caused by cellular damage, and the molecular mechanisms involved in their development are explained. The first report was published on the website of the Chinese Academy of Sciences. Molecular biological approaches to the prevention of urinary calculi in the early stages of development The interaction is unclear. The three-dimensional structure of the kidney contains the interaction between cells. This study is aimed at structural analysis, molecular cytology, functional analysis, genetic statistics, the development of crystallographic lysis therapy, and the concept of calculus in the future. [1]Crystallization engineering is based on the three-dimensional distribution of calculus: ① distribution of inorganic and organic components in calculus flakes, and the same determination of gluttonous target molecules (2) Crystallization technology and crystallization method are used for structural analysis and stone formation. [2]Molecular cytology: identification of molecular mechanisms for crystalline bulimia in renal intercellular development: (1) application of kidney-specific Mφ-barrier, and analysis of crystalline bulimia in individual cells. 2. CRISPR is a kind of crystal gluttony control gene. [3]Statistical analysis of the multi-layer structure of the kidney tissue (2) To construct a system for the utilization of information technology, and to create a system for information technology.

项目成果

Discovery of drugs that promote the phagocytic ability of macrophages to calcium oxalate crystals using the FDA-approved Drug Library

使用 FDA 批准的药物库发现促进巨噬细胞对草酸钙晶体吞噬能力的药物

• 发表时间: 2022
• 作者: Okada Atsushi;Takase Hiroshi;Isogai Masahiko;Okada Tomoki;Hattori Tatsuya;Chaya Ryosuke;Kawase Kengo;Tanaka Yutaro;Kato Taiki;Sugino Teruaki;Unno Rei;Taguchi Kazumi;Hamamoto Shuzo;Ando Ryosuke;Hashita Tadahiro;Tozawa Keiichi;Matsunaga Tami
• 通讯作者: Matsunaga Tami

Hypoxia-inducible prolyl hydroxylase inhibitor (Roxadustat) suppresses kidney stone formation.

缺氧诱导的脯氨酰羟化酶抑制剂（Roxadustat）可抑制肾结石形成。

• 发表时间: 2022
• 作者: Kawase Kengo;Hamamoto Shuzo;Hattori Tatsuya;Chaya Ryosuke;Okada Tomoki;Tanaka Yutaro;Sugino Takeru;Unnno Rei;Taguchi Kazumi;Ando Ryosuke;Okada Atsushi;Yasui Takahiro
• 通讯作者: Yasui Takahiro

Quantitative analysis of calcium oxalate monohydrate and dihydrate for elucidating the formation mechanism of calcium oxalate kidney stones.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0282743
• 发表时间: 2023
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7

Efficacy of ultrasound monitoring during extracorporeal shock wave lithotripsy: A multi‐institutional propensity score‐matched study

体外冲击波碎石术中超声监测的功效：多机构倾向评分匹配研究

• DOI: 10.1111/iju.14984
• 发表时间: 2022
• 期刊: International Journal of Urology
• 影响因子: 2.6
• 作者: Isogai Masahiko;Hamamoto Shuzo;Kawase Kengo;Okada Tomoki;Hattori Tatsuya;Chaya Ryosuke;Hamakawa Takashi;Sugino Teruaki;Taguchi Kazumi;Umemoto Yukihiro;Okada Atsushi;Yasui Takahiro
• 通讯作者: Yasui Takahiro

Guideline and Daily Practice of Urolithiasis

尿石症指南及日常实践

• 发表时间: 2022
• 作者: Hanako Sato;Kosuke Murakami;Risa Fujishima;Tomoyuki Otani;Kazuko Sakai;Kazuto Nishio;Noriomi Matsumura;Yasui Takahiro
• 通讯作者: Yasui Takahiro