Elucidation of the pathophysiology of urolithiasis and development to dissolution therapy by integrative analysis of immune response and repair mechanisms in vivo

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尿路結石は、生涯罹患率が12%に達し、再発率は5年で50%と高いが、予防法は確立していない。私たちは結石マトリックスとしてオステオポンチン(OPN)を同定した。尿路結石は、ミトコンドリア傷害を介した細胞傷害をともなって、マトリックスであるオステオポンチン（OPN）の発現をへて形成される分子機構を解明した。さらにこの機序にマクロファージ(Mφ)・オートファジーが関わることを報告してきた。分子生物学的な手法により明らかにした尿路結石形成初期における生体内免疫応答と細胞障害に対する修復機構は、それぞれが結石形成を抑制する働きをもつ。しかし、それらの相互作用は不明である。そこで私たちは、結石の持つ3次元構造とマトリックス、および腎臓内のMφを含む細胞間の相互作用に着目した。本研究では、結晶工学による構造解析、分子細胞学による機能解析、遺伝統計学によるゲノム創薬を行い、従来の結石学の概念を変える「結晶溶解療法」の開発を目指す。[1] 結晶工学に基づく結石の3次元分布マッピングとインシリコ解析によるシミュレーション：①結石薄片から結晶内の無機有機成分の分布をマッピングし、貪食標的分子を同定する。②結晶化技術とインシリコ手法による構造解析から、結石形成のシミュレーションを行う。[2] 分子細胞学を用いた腎細胞間ネットワーク内の結晶貪食分子機構の同定：①腎特異的Mφ・オートファジー障害マウスを用い、各細胞の結晶貪食機能を解析する。②CRISPRスクリーニングから腎細胞間ネットワークの結晶貪食制御遺伝子を同定する。[3] 遺伝統計学を応用した多層マルチオミクス解析によるゲノム創薬：①患者試料を用いた多層マルチオミクス解析から腎組織での結晶貪食分子機構を調べる。②構築したスクリーニング系を利用し、ドラッグリポジショニングによる創薬を行う。