基底膜による老化抑制機構の研究

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本研究計画の目的は、①細胞外マトリックスの構成因子による老化抑制効果を示すこと、②細胞外マトリックスによるリソソームの活性制御を明らかにすること、③細胞外マトリックスによるリソソームの活性制御に必要な細胞内シグナルおよび転写制御因子を明らかにすること、④細胞外マトリックスによるリソソームの活性制御がオートファジーを抑制することを示す、の四点である。①これまでに細胞外マトリックス関連の５つの遺伝子について老化との関連を調べた。具体的には、コンドロイチン合成酵素SQV-5, コンドロイチン伸長因子MIG-22, ADAMTSプロテアーゼMIG-17, IV型コラーゲンLET-2, 分泌蛋白質フィブリンFBL-1をコードする遺伝子である。このうちsqv-5変異体およびmig-17変異体では、その機能低下により老化が促進されることが明らかとなった。さらに、mig-22優性変異体では老化の遅延と寿命の延長が観察された。また、fbl-1の点変異がmig-17変異体の早期老化を抑圧することも明らかにした。②sqv-5変異による短寿命は、リソソームの分解活性に必要なV型ATPの構成因子VHA-7の抑制によって回復した。また、野生型では老化に伴いリソソームの体積が増加し、チューブ状の形態をとるようになる。sqv-5変異体ではこれらの変化が早期に見られることを見つけている。③mig-22優性変異による寿命延長が、転写因子DAF-16と脱アセチル化酵素SIR-2.1, SIR-2.3により行われる可能性を検討した。その結果、DAF-16依存的に寿命延長が引き起こされていることがわかった。④現在行っている細胞外マトリックスによるリソソームの活性制御を明らかにしたのち研究を進める。