神経系の発達と精神疾患の発症における抑制型免疫レセプターgp49Bの機能解析

抑制性免疫受体 gp49B 在神经系统发育和精神疾病发病中的功能分析

基本信息

批准号：
22K20690
负责人：
毛塚大
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Tohoku Medical and Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-08-31 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

精神疾患の発症は神経系の発達と密接に関連している。本来、シナプスは過剰に形成された後にミクログリアによって不要な結合が除去(刈り込み)される。しかし刈り込みが適切に制御されずシナプスの過不足が生じると自閉症や統合失調症の原因となる。昨今、ミクログリアの炎症促進レセプターTREM2 の欠損マウスが、刈り込み不全により自閉症様の症状を示すことが報告された。これにより免疫系のレセプターが精神疾患の発症にも関与することが明らかとなった。申請者はこれまで、過度の炎症を抑制する免疫レセプターについて自己免疫疾患や骨代謝における機能を解明してきた。母体の炎症により仔に精神症状を惹起する「母体免疫活性化モデル」を用いてin vivoでgp49B の発現を誘導し、刈り込み能や行動異常などを評価することを目標として本研究を開始した。いくつかの抑制型免疫レセプターに着目し、野生型マウスと当該遺伝子の欠損マウスを用いて大脳や海馬における、各種抑制型免疫レセプターの発現量やその局在を評価した。また、In vivoではミクログリアに発現が乏しい抑制型免疫レセプターが、大脳由来の初代培養ミクログリアでは高発現することも見出した。これらは免疫抑制型レセプターが神経系の発達と精神疾患の発症のメカニズムに何らかの関与をしている可能性を示唆しており、今後はMIAにおけるミクログリアでの抑制型免疫レセプターの機能を解析することで、免疫促進と抑制の両面から明らかにしていきたい。

精神疾病的发作与神经系统的发展密切相关。最初，突触过量形成，然后由小胶质细胞去除不需要的键（修剪）。但是，如果修剪无法正确控制，突触过剩和缺陷会导致自闭症和精神分裂症。最近，据报道，由于修剪不足，缺乏小胶质细胞促炎受体Trem2的小鼠表现出类似自闭症的症状。这表明免疫系统受体也参与了精神疾病的发展。申请人先前已经阐明了免疫受体的功能，这些功能抑制了自身免疫性疾病和骨代谢的过度炎症。这项研究的启动是为了使用“母体免疫激活模型”在体内诱导GP49B表达，从而诱导由于母体炎症引起的精神症状，并评估修剪能力和行为异常。为了关注几种抑制性免疫受体，我们使用缺乏基因的野生型小鼠和小鼠评估了大脑和海马中各种抑制性免疫受体的表达水平和定位。还发现，在小脑的原代培养的小胶质细胞中，在小胶质细胞中表达较差的抑制性免疫受体。这些表明，免疫抑制受体可能参与神经系统发育的机制和精神疾病的发展，将来我们希望通过分析MIA小胶质细胞中抑制性免疫受体的功能来阐明免疫促进和抑制。