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有機酸取り込みトランスポーターを標的とした腎不全予防法の提案

通过靶向有机酸摄取转运蛋白预防肾衰竭的提案

基本信息

批准号：
22K20723
负责人：
野口幸希
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-08-31 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

メチルマロニルCoAの異常代謝物であるメチルマロン酸(MMA)は、MMA血症患者において主に肝臓で産生され、尿中に排泄される。MMA血症患者では、近位尿細管を病巣とする腎障害が観察され、近位尿細管上皮細胞へのMMAの取り込み阻害は、MMA血症における腎障害の回避に有用であると考えられる。生体内pHにおいてMMAはアニオンとして存在することから、その尿中排泄機構には、有機アニオントランスポーターが関与する可能性がある。そこで、有機アニオントランスポーター阻害剤を8週齢の雄性SDラットに投与したところ、尿中MMA濃度は有機アニオントランスポーター阻害剤投与後に経時的に上昇し、投与4時間後において投与前の15倍であった。また、有機アニオントランスポーター阻害剤非投与群において、尿中および血漿中MMA濃度に経時的な変動は示されなかった。さらに、非投与群における尿中MMA濃度は血漿中濃度の150倍であったのに対し、有機アニオントランスポーター阻害剤投与の4時間後においては、尿中濃縮率が400倍に増加していた。よって、ラットにおけるMMAの尿中排泄過程には、有機アニオントランスポーター阻害剤に感受性の再吸収機構が含まれることが示唆された。一方、血漿中および腎皮質中MMA濃度は有機アニオントランスポーター阻害剤の投与群と非投与群で差が示されず、少なくとも単回投与では、MMAの腎蓄積に対する抑制効果は乏しいことが示された。さらに、ラット腎刷子縁膜小胞によるMMA取り込みは、カルボン酸やリン酸、胆汁酸の存在下で有意に低下した。よってこれらに感受性のトランスポーターが近位尿細管腔におけるMMAの輸送に関与している可能性が示された。

The abnormal metabolite of CoA is produced in the liver and excreted in the urine in patients with MMA. In patients with MMA, proximal urinary tubule disease may cause renal impairment, proximal urinary tubule epithelial cells may cause MMA impairment, and renal impairment avoidance may be useful in patients with MMA. There is a possibility that MMA may be present in the urinary excretion mechanism in vivo. The concentration of MMA in urine was increased by 15 times after the administration of the inhibitor for 8 weeks. When the concentration of MMA in urine and plasma changes, the concentration of MMA in urine and plasma changes. The concentration of MMA in urine was 150-fold higher than that in plasma after 4 hours of administration. The concentration of MMA in urine increased by 400-fold. The urinary excretion of MMA in the urine is due to the presence of a sensitive resorption mechanism for organic pollutants. The concentration of MMA in plasma and renal cortex was different from that in control group, and the concentration of MMA in renal cortex was different from that in control group. In the presence of acid and bile acid, MMA is intentionally lowered. The possibility of MMA transport in the proximal urinary tract was demonstrated.