Development of a mouse model analysis system to understand the breakdown of tissue function due to microvascular network abnormalities

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加齢や生活習慣病による血管内皮細胞の機能低下と動脈硬化の進行は病態形成や個体老化に関与する。毛細血管レベルの微小血管網がどのように影響を受け、組織・期間として個体レベルの機能低下に繋がるのかが注目される。しかし、研究基盤となる十分な方法論の欠如が課題となっている。本研究では、高脂肪食と血管壁を固くするL-NAMEの投与によって作成できるHFpEF(収縮機能が保持された心不全)モデルマウスを血管内皮細胞障害モデルとして使用し、内皮細胞障害に伴う血管構成因子(基底膜、内皮細胞、ぺリサイト)の形態変化や機能異常がどのように組織や個体レベルの機能低下に繋がるのかを調べるための方法論と新しい評価基準の確立を目的とする。2022年10月から補助を受け、これまでに報告がなかったマウスの耳皮膚および心臓でのぺリサイトの免疫染色方法を確立した。2023年1月からHFpEFモデルマウスの作成を開始し、高脂肪食とL-NAME投与を15週間与えたマウスでは耳皮膚の微小血管網の密度低下が確認された。一方、心臓では一部のHFpEFモデルマウスで心肥大が見られたが、15週負荷期間ではHFpEF発症までには至らないことが分かってきた。毛細血管マイクロスコープを用いた皮膚毛細血管網の観察に関してはマウスの足底にある微小血管網が経時的に観察しやすいことが分かってきた。微小血管網異常を誘導するためのColl4 a1/a2遺伝子改変マウスの作製が進み、F1での個体を得ている。