生命予後因子CYLDの病態解析を突破口とした難治性卵巣癌の新規薬物療法の開発

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新規腫瘍抑制遺伝子CYLDに着目した分子病態解析により、卵巣癌患者の中でも標準治療不応・予後不良な患者群に新規薬物治療を提供することを最終目的として、本研究期間内ではCYLD発現低下時の悪性化メカニズムを解明すべく以下の2つのサブテーマを実施し研究成果を得た。【1】腫瘍組織でのCYLD発現と臨床データの相関による病態解析当院で加療した卵巣癌患者 87例のCYLD免疫染色結果について組織型、腫瘍サイズ、BRCA遺伝子変異等の患者背景による層別化解析を実施した。その結果、組織型によりCYLD発現低下の影響が異なることが示唆され、卵巣癌の中でも特に漿液性腺癌においてCYLD発現の高低が生命予後と相関する傾向にあることが見出された。【2】網羅的解析によるCYLD標的分子の探索siRNA導入によりCYLD発現を抑制した卵巣癌由来細胞株（OVCAR8細胞）を用いて質量分析（LC-MS/MS）による網羅的解析（プロテオミクス解析およびリン酸化プロテオミクス解析）を行い、CYLD発現低下時に変動している因子を探索した。その結果、プロテオミクス解析およびリン酸化プロテオミクス解析のいずれにおいてもCYLD発現低下時には特にリボゾーム関連タンパク質の発現が大きく変動していることが見出された。さらに、TCGAデータベースを用いたGene Set Enrichment Analysis（GSEA）を行った結果、上記と同様にリボゾーム関連遺伝子の変動が示唆され、CYLD発現低下時の生命予後不良や治療抵抗性にリボゾームが関与している可能性が示された。