アミノ酸利用不均衡と異常スフィンゴ脂質蓄積が糖尿病性多発神経障害に及ぼす影響

点击翻译按钮获取中文摘要

糖尿病における高頻度な合併症である糖尿病性神経障害(DPN)は、病態が十分に解明されておらず、予防法・治療法の確立も進んでいない。本研究では、DPNの新たな病態を解明する上で、アミノ酸利用不均衡に基づく、異常スフィンゴ脂質1-deoxy sphingolipids (1-deoxySLs)の蓄積に注目した。スフィンゴ脂質はミエリン鞘を構成する主要な生体膜分子であるが、その構成分子であるアミノ酸L-serineの代わりにL-alanineが生成に使われると分解のできない1-deoxySLsが生成され蓄積し細胞を傷害する。糖尿病患者では血中L-serine減少とL-alanine増加さらには血中1-deoxySLsの増加が報告されており、アミノ酸濃度の変化が1-deoxySLsの蓄積を惹起している可能性が推察できる。しかしながら、DPNにおいて1-deoxySLsが病態に関与しているかは検討されていない。本研究では、DPNマウスモデルにおける1-deoxySLsの蓄積の有無を評価し、DPNの治療にL-serineの補充が有効であるかを検証する。また組織・細胞培養により細胞レベルでの1-deoxySLsの傷害性を明らかにする。昨年度は、末梢神経系においても血液脳関門と同様のアミノ酸の膜輸送システムが存在するかを評価し、中枢神経系でのL-serineの重要性が末梢神経系でも成立するかを検証した。すなわち、野生型マウスの後根神経節(DRG)および坐骨神経を用いて、アミノ酸トランスポーターの分布・発現を免疫組織化学染色とwestern blotting、RT-PCR等により評価した。