慢性肝疾患におけるPersonalized肝発癌予測リスクモデルの開発

本研究では、(1)独自の慢性肝疾患患者のコホートデータベースからB型肝炎関連肝癌に関して有意な背景因子とバイオマーカーを探索する。 (2) HBVゲノムの宿主ゲノムへの組込み好発部位の一つであるKMT2Bに着目し、肝発癌におけるKMT2Bの機能解析を進める。これらの知見を基盤に、(3)発がんリスク評価および精緻なHBV肝癌発癌予測モデルを開発することを目的に研究を行い、本年度の成果として下記を得た。臨床情報データベースを用いた探索解析として、B型慢性肝疾患における肝細胞癌の解析を行った。当院にてエラストグラフィ(Fibroscan)を施行した352名のB型肝炎陽性症例のうち、HBVキャリア176名と核酸アナログ製剤治療を受けているB型慢性肝疾患症例176名についてHBVの動態と肝発癌リスク因子を調査した。多変量解析では、男性、高齢、血小板数低値、肝硬度を示すLSM値がHCC発症と有意に関連することが明らかになった。さらにLSM値は、肝細胞癌の発生を予測する上で最も高い識別力を示した。これら、男性、年齢、血小板数からなる既報のPAGE-Bスコアは有用であるが、本検討で抽出されたLSM因子を用いると中等度リスク群の中でもさらに層別化された（HR 5.203; 95%CI 1.308-20.8, p=0.019）。B型慢性肝疾患の肝発癌においては肝脂肪量ではなく肝硬度が有用な肝発癌の予測指標となることが明らかとなった（JDDW2023にて発表予定）。さらにゲノム編集により標的遺伝子を改変したヒトiPS細胞を用いて、発癌病態の一部を再現しうる肝疾患病態解析モデルを構築した。標的領域へHBVゲノムを挿入することによって 新規のヒトiPS細胞株を樹立し、肝細胞系譜に誘導したところ、増殖能と細胞周期関連遺伝子群の発現が有意に高く変化し、肝発癌病態の一部が再現された。

本研究では、(1)独自の慢性肝疾患患者のコホートデータベースからB型肝炎関連肝癌に関して有意な背景因子とバイオマーカーを探索する。 (2) HBVゲノムの宿主ゲノムへの組込み好発部位の一つであるKMT2Bに着目し、肝発癌におけるKMT2Bの機能解析を進める。これらの知見を基盤に、(3)発がんリスク評価および精緻なHBV肝癌発癌予測モデルを開発することを目的に研究を行い、本年度の成果として下記を得た。臨床情報データベースを用いた探索解析として、B型慢性肝疾患における肝細胞癌の解析を行った。当院にてエラストグラフィ(Fibroscan)を施行した352名のB型肝炎陽性症例のうち、HBVキャリア176名と核酸アナログ製剤治療を受けているB型慢性肝疾患症例176名についてHBVの動態と肝発癌リスク因子を調査した。多変量解析では、男性、高齢、血小板数低値、肝硬度を示すLSM値がHCC発症と有意に関連することが明らかになった。さらにLSM値は、肝細胞癌の発生を予測する上で最も高い識別力を示した。これら、男性、年齢、血小板数からなる既報のPAGE-Bスコアは有用であるが、本検討で抽出されたLSM因子を用いると中等度リスク群の中でもさらに層別化された（HR 5.203; 95%CI 1.308-20.8, p=0.019）。B型慢性肝疾患の肝発癌においては肝脂肪量ではなく肝硬度が有用な肝発癌の予測指標となることが明らかとなった（JDDW2023にて発表予定）。さらにゲノム編集により標的遺伝子を改変したヒトiPS細胞を用いて、発癌病態の一部を再現しうる肝疾患病態解析モデルを構築した。標的領域へHBVゲノムを挿入することによって 新規のヒトiPS細胞株を樹立し、肝細胞系譜に誘導したところ、増殖能と細胞周期関連遺伝子群の発現が有意に高く変化し、肝発癌病態の一部が再現された。