大動物を用いた移植肺内免疫制御機構の解析に基づく拒絶抑制標的の同定

基于大型动物移植肺内免疫调节机制的分析识别排斥抑制靶点

• 批准号: 22K20946
• 负责人: 市成 ゆりか
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20946/
• 关键词: 移植・再生医療; 3次リンパ組織; 損傷関連分子パターン; 肺移植; ミニブタ

移植医療における臓器不足は深刻であり、脳死下だけでなく心停止ドナーからの提供へと拡大が検討されるが、虚血再灌流障害IRIによる急性臓器不全に加え、免疫学的因子の活性化による急性・慢性拒絶の増加が懸念される。臓器固有と周囲の環境因子が複雑に絡み合う移植医療において、臓器由来の免疫調整因子といえる損傷関連分子パターンDAMPや3次リンパ組織TLSに着目し、臓器内での免疫調整と、障害/拒絶もしくは修復/制御の関連性を解明し、臓器内免疫制御に基づく新たな治療法の開発につながる大動物を用いた研究を計画した。令和4年度は、強い血管内皮活性化・障害、炎症/凝固反応を生じ、自然免疫系が主に関与するIRIモデルを用い、DAMPの経時的解析およびTLS誘導との関連性、抗DAMP治療がIRI進展やTLS誘導に及ぼす影響の評価に着手した（目的1）。所属機関の動物実験施設移転作業の期間と重なったことから、令和4年度は動物を用いた実験は行わず、これまでに所属機関で実施した肺IRI実験のサンプルを用いて、再灌流直後の障害進展炎症性DAMPの経時評価、また炎症性DAMP阻害による治療効果を評価する検討を行った。特に障害進展性のDAMPとして、HMGB1によるIRI進展作用と抗HMGB1抗体の静脈投与による肺IRI治療効果を実例として、障害が進展する過程や抑制される際に、肺内のTLS形成がどのように変化するかを評価した。この結果、今回の肺IRIモデル（肺動静脈・気管支遮断）では肺内でのTLS形成は明確ではなく、障害進展DAMPがTLS形成に及ぼす影響、あるいはDAMP阻害がTLS形成を阻害するかという点は評価しえなかった。この結果は、肺内のTLS形成には更なる自然免疫系の活性化が必要である可能性、あるいはTLS形成には獲得免疫系の活性が必要であることを示唆するものであると判断した。

Transplant therapy is a serious problem due to organ deficiency, heart failure, and the provision of large amounts of drugs, acute organ deficiency, and acute and chronic rejection due to reperfusion injury IRI, and activation of immunological factors. The study of damage-related molecules such as DAMP, TLS, immune regulation, barrier/rejection, repair/control, immune regulation in vivo, and development of novel therapeutic methods in large animals is planned. In 2010 and 2014, we began to investigate the effects of enhanced vascular endothelial activation and impairment, inflammation/coagulation reaction, natural immune system on IRI, analysis of DAMP and TLS induction, and evaluation of anti-DAMP therapy on IRI progression and TLS induction (Objective 1). The period of animal relocation operations implemented by the affiliated agency is very heavy. The actual use of animals in the first and fourth years is also discussed. Therefore, the affiliated agency's support for pulmonary IRI implementation is used. A review of the progress of inflammatory DAMP after reperfusion, and an evaluation of the treatment results of inflammatory DAMP inhibition are conducted. In particular, the progression of DAMP, the progression of IRI in HMGB1, and the effect of intravenous administration of anti-HMGB1 antibodies on pulmonary IRI therapy have been evaluated. The results of this study are as follows: 1. The pulmonary IRI (pulmonary artery and vein branch occlusion) is not clear in the formation of TLS in the lung, 2. The influence of DAMP on the formation of TLS is not clear, 3. The influence of DAMP on the formation of TLS is not clear, 4. The influence of DAMP on the formation of TLS is not clear. The results indicate that the activation of the natural immune system is necessary for TLS formation in the lung.