Biological function of osteoporotic drugs on bone-specific blood vessels and perivascular cells

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CD31high/endomucinhigh骨特異的血管は、ephrinB2/EphB4などを介した骨芽細胞系細胞との細胞間相互作用（骨血管連関）を有する可能性が報告されている。研究代表者は、先行研究で、骨粗鬆症治療薬である副甲状腺ホルモン（PTH）の骨特異的血管に対する作用（血管数・管腔径の増加）や、骨芽細胞系細胞および血管周囲細胞（血管平滑筋細胞、周皮細胞、ストローマ細胞）への作用を見出してきた。本研究では、血管や血管周囲細胞が飲み込み作用やビタミンD受容体を発現することを踏まえ、骨粗鬆症治療薬であるビスホスホネートや活性型ビタミンD3製剤の血管や血管周囲細胞に対する作用、ならびに、これら薬剤が作用した血管・血管周囲細胞による骨芽細胞系細胞への影響について明らかにすることを目的とした。本目的を達成するため、生後６週齢野生型マウスにビスホスホネート製剤（アレンドロネート：ALN）を連続皮下投与した動物モデルを作成し、大腿骨・脛骨を組織学的に解析した。その結果、ALNを投与したマウスでは、コントロールマウスと比較して、endomucin陽性血管の数は変わらないものの、管腔径や面積の減少が認められた。また、ALN投与で血管壁の厚みが増すとともに、血管内皮細胞が血管内腔に向かって多数の小胞や小突起を形成させており、ALNによる血管壁の微細構造変化が示唆された。一方、ALN投与マウスの骨組織では、血管壁の三次元的な管腔形態維持に関わるEndomucinやその転写因子であるGata2、血管新生抑制因子であるVash1の発現が上昇していた。以上のことから、ALN投与により血管新生が抑制される一方、血管の形態異常を修復しようとする機構が働いている可能性が推測された。