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The molecular mechanism underlying PINK1-madiated mitochondrial maintenance

PINK1介导的线粒体维持的分子机制

基本信息

批准号：
23890206
负责人：
KANAO Tomoko
金额：
$ 2.08万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

We have reported that PGAM5 acts between PINK1 and Parkin. To understand the molecular roles of PAGM5 in the PINK1-Parkin pathway further, we searched for PGAM5-binding proteins using mass spectrometric analysis and screened genes encoding these binding proteins using Drosophila PINK1 models. We found that Rictor modulates the phenotypes caused by PINK1 inactivation in Drosophila. However, PINK1 did not modify the phosphorylation status of Rictor in cultured cells, suggesting that Rictor is not a direct substrate of PINK1. To isolate physiological substrates of PINK1, we performed phospho-proteomics analysis and subsequent in vitro kinase assay using normal and PINK1 mutant cells. We then found that Ser65 in the ubiquitin-like domain (Ubl) of Parkin is phosphorylated in a PINK1-dependent manner upon depolarization of mitochondrial membrane potential. We further showed that the phosphorylation of Parkin is required for the activation of its ubiquitin-ligase activity.

我们报道过 PGAM5 作用于 PINK1 和 Parkin 之间。为了进一步了解 PAGM5 在 PINK1-Parkin 通路中的分子作用，我们使用质谱分析寻找 PGAM5 结合蛋白，并使用果蝇 PINK1 模型筛选编码这些结合蛋白的基因。我们发现 Rictor 调节果蝇中 PINK1 失活引起的表型。然而，PINK1 并没有改变培养细胞中 Rictor 的磷酸化状态，表明 Rictor 不是 PINK1 的直接底物。为了分离 PINK1 的生理底物，我们使用正常和 PINK1 突变细胞进行了磷酸蛋白质组学分析和随后的体外激酶测定。然后我们发现 Parkin 泛素样结构域 (Ubl) 中的 Ser65 在线粒体膜电位去极化时以 PINK1 依赖性方式磷酸化。我们进一步表明 Parkin 的磷酸化是激活其泛素连接酶活性所必需的。

项目成果

期刊论文数量（22）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ショウジョウバエにおいてNOシグナルがFoxOの転写活性を調節しドーパミン神経の生存性に影響を与える

NO 信号调节 FoxO 转录活性并影响果蝇中多巴胺能神经元的存活。

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
0
作者：
金尾智子;他
通讯作者：
他

The nitric oxide-cyclic GMP pathway regulates FoxO and alters dopaminergic neuron survival in Drosophila.

DOI：
10.1371/journal.pone.0030958
发表时间：
2012
期刊：
PloS one
影响因子：
3.7
作者：
Kanao T;Sawada T;Davies SA;Ichinose H;Hasegawa K;Takahashi R;Hattori N;Imai Y
通讯作者：
Imai Y

LRRK2 modulates Notch signaling through endosomal pathway

LRRK2 通过内体途径调节 Notch 信号传导

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kobayashi;Y.;et al
通讯作者：
et al

PINK1 and Parkin regulate the mitochondrial transport machinery

PINK1 和 Parkin 调节线粒体运输机制

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
0
作者：
澤田知世;他
通讯作者：
他

Parkinson's disease-associated kinase PINK1 regulates Miro protein level and axonal transport of mitochondria.

DOI：
10.1371/journal.pgen.1002537
发表时间：
2012
期刊：
PLoS genetics
影响因子：
4.5
作者：
Liu S;Sawada T;Lee S;Yu W;Silverio G;Alapatt P;Millan I;Shen A;Saxton W;Kanao T;Takahashi R;Hattori N;Imai Y;Lu B
通讯作者：
Lu B