Regulation of the PA-plasmin cascade
PA-纤溶酶级联的调节
基本信息
- 批准号:10044216
- 负责人:
- 金额:$ 5.25万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (B).
- 财政年份:1998
- 资助国家:日本
- 起止时间:1998 至 2000
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Plasminogen activators (PAs) are serine proteases that convert the zymogen plasminogen to the active protease, plasmin. The PA-plasmin cascade plays a central role in processes involving limited protein breakdown, including dissolving blood clots, tissue remodeling, and tumor cell invasion. Type-1 PA-inhibitor (PAI-1) is the major physiologic regulator of plasminogen activation and its expression is tightly regulated. In this project, we have studied the regulation of PA-plasmin system in terms of the molecular mechanisms by which hormones and growth factors regulate expression of the PAI-1 gene. The major results obtained by this project are as follows ; 1) IL-1β is a critical inducer of hepatic PAI-1 gene expression during the acute phase response. Hepatocytes are responsible for the hepatic expression of the PAI-1 gene. 2) Urokinase (uPA) is one of the markers for the differentiation of preadipocytes. Insulin, and dexamethasone are potent regulators of the fibrinolytic activity in differentiated adipocytes, reciprocally affecting PA and PAI-1 levels in them. 3) A novel TGFβ-responsive element was identified in the human PAI-1 gene that is required for mediating transcriptional activation by TGFβ, and that directly binds Smad3 and Smad4, the downstream transducers of TGFβ signaling. 4) A region of the PAI-1 mRNA that confers cyclic nucleotide regulation of mRNA stability was defined. PAI-1 mRNA-binding protein (PAI-RBP1) that identifies a highly conserved family of putative RNA-binding proteins was also isolated and cloned.These studies will increase our understanding of the molecular mechanisms of gene regulation in the PA-plasmin cascade.
纤溶酶原激活剂(PAs)是将酶原纤溶酶原转化为活性蛋白酶(纤溶酶原)的丝氨酸蛋白酶。pa -纤溶蛋白级联在有限蛋白分解过程中起核心作用,包括溶解血凝块、组织重塑和肿瘤细胞侵袭。1型pa -抑制剂(PAI-1)是纤溶酶原激活的主要生理调节剂,其表达受到严格调控。在本项目中,我们从激素和生长因子调控PAI-1基因表达的分子机制方面研究了pa -纤溶酶系统的调控。本项目取得的主要成果如下:1) IL-1β是急性期反应中肝脏PAI-1基因表达的关键诱导剂。肝细胞负责PAI-1基因的肝脏表达。2)尿激酶(uPA)是前脂肪细胞分化的标志物之一。胰岛素和地塞米松是分化脂肪细胞纤溶活性的有效调节剂,相互影响其中PA和PAI-1的水平。3)在人PAI-1基因中发现了一个新的tgf - β应答元件,该元件介导tgf - β的转录激活,并直接结合tgf - β信号传导的下游转导因子Smad3和Smad4。4)确定了PAI-1 mRNA中具有环核苷酸调控mRNA稳定性的区域。PAI-1 mrna结合蛋白(PAI-RBP1)鉴定了一个高度保守的假定rna结合蛋白家族,也被分离和克隆。这些研究将增加我们对pa -纤溶蛋白级联基因调控的分子机制的理解。
项目成果
期刊论文数量(44)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Seki T, Healy AM, Fletcher DS, Noguchi T, Gelehrter TD: "IL-1beta mediates induction of hepatic type 1 plasminogen activator inhibitor in response to local tissue injury."Am J Physiol. 277(4 Pt 1). G801-9 (1999)
Seki T、Healy AM、Fletcher DS、Noguchi T、Gelehrter TD:“IL-1β 介导诱导肝 1 型纤溶酶原激活剂抑制剂响应局部组织损伤。”Am J Physiol。
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Ngo TH, Declerck PJ: "Immunological quantitation of rabbit plasminogen activator inhibitor-1 in biological samples:evidence that rabbit platelets do not contain PAI-1."Thromb Haemost.. 82(5). 1510-1515 (1999)
Ngo TH、Declerck PJ:“生物样品中兔纤溶酶原激活剂抑制剂-1 的免疫学定量:兔血小板不含 PAI-1 的证据。”Thromb Haemost.. 82(5)。
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Noguchi T.,Matsuyama S.,Akao M.,Hagiwara H.,Uno S., Seki T., Ariga T: "Induction of Hepatic Tissue-Type Plasminogen Activator and Type-1 Plasminogen Activator Inhibitor Gene Expressions and Appearance of Their Translates in the Bile Following Acute Liver
Noguchi T.、Matsuyama S.、Akao M.、Hagiwara H.、Uno S.、Seki T.、Ariga T:“肝组织型纤溶酶原激活剂和 1 型纤溶酶原激活剂抑制剂基因表达的诱导及其翻译的出现
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Noguchi T., Matsuyama S., Akao M., Hagiwara H., Uno S., Seki T., Ariga T.: "Induction of Hepatic Tissue-Type Plasminogen Activator and Type-1 Plasminogen Activator Inhibitor Gene Expressions and Appearance of Their Translates in the Bile Following Acute L
Noguchi T.、Matsuyama S.、Akao M.、Hagiwara H.、Uno S.、Seki T.、Ariga T.:“肝组织型纤溶酶原激活剂和 1 型纤溶酶原激活剂抑制剂基因表达的诱导及其外观
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Song C-Z: "Smad4/DPC4 and Smad3 mediate transforming growth factor-(TGF-)signaling through direct binding to a novel TGF-responsive element in the human plasminogen activator inhibitor-1 promoter." J Biol Chem. 273. 29287-29290 (1998)
Song C-Z:“Smad4/DPC4 和 Smad3 通过直接结合人纤溶酶原激活剂抑制剂-1 启动子中的新型 TGF 响应元件来介导转化生长因子 (TGF-) 信号传导。”
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