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アポトーシス誘導機構を介する骨髄異形成症候群発症および白血病化の分子解析

细胞凋亡诱导机制介导的骨髓增生异常综合征发病及白血病转化的分子分析

基本信息

批准号：
10470214
负责人：
加藤規子
金额：
$ 5.89万
依托单位：
Kansai Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至 2000
项目状态：
已结题

项目摘要

骨髄異形成症候群(MDS)および急性骨髄性白血病(AML、M3以外)において観察されるt(3;5)(q25.1;q34)転座の原因キメラ蛋白NPM-MLF1の機能解析を行うことにより、MDS段階を経て白血病に至る多段階発がん機構の一端を解明することを目的とした。また、この過程において、正常造血機構におけるMLF1シグナル伝達系の存在を明らかにし、その制御異常としての白血病発症機構について、以下の諸点を明らかにした。未分化骨髄細胞株・マウス線維芽細胞株へのNPM-MLF1キメラ蛋白の導入は、比較的緩慢なアポトーシスによる細胞死を誘導するが、この細胞死はBcl-2の共発現により回避され、細胞は増殖傾向を示す(これらの結果はOncogene,1999に報告)。また、このことは、キメラ蛋白は何らかの細胞周期G1制御因子に影響を及ぼすことを示している。この点に着目し解析を行った。その結果、キメラ蛋白質によりCDKインヒビターp27^<Kip1>の蛋白質発現レベルが著明に低下し、すでに単離していたMLF1相互作用蛋白質の一つCop9 signalosome subunit 3(CSN3/SGN3)が、同じ複合体に属するJab1(CSN5)を介してp27を負に制御することを見いだした。CSN3は、キメラ蛋白質と同様にアポトーシス誘導能・p27分解促進能を有するが、これらはMLF1の共発現により抑制される。これらの事実は、MLF1-|CSN3>Jab1>p27と続く一連のMLF1シグナル伝達系の存在を示している(投稿中)。同時に、キメラ蛋白質形成を一例とするその制御機構異常が腫瘍化の標的となる可能性を含んでいる(一部の結果をLeukemia,2000に報告)。以上の研究により得た知見を、マウスモデルを用いた研究の併用により、さらに、発展させていきたい。

Bone marrow differentiation syndrome (MDS) and acute osteoblastic leukemia (except AML and M3) were investigated in t(3;5)(q25.1;q34). Functional analysis of NPM-MLF1 protein in MDS and acute osteoblastic leukemia (AML and M3) was carried out to clarify one end of multi-stage development mechanism. The existence of MLF1 in the normal hematopoietic system, the abnormal control of leukemia, and the following points are clear. The introduction of NPM-MLF-1 protein into undifferentiated osteoblasts and embryonic cell lines was relatively slow in inducing cell death, avoiding Bcl-2 co-expression, and showing cell proliferation tendency (results reported in Oncogene,1999). The effects of cell cycle G1 regulatory factors on cell cycle growth and development are shown in this paper. This is the first time I've seen it. As a result, the protein expression of CDK protein p27 <Kip1>was significantly lower than that of MLF-1 interacting protein, a Cop-9 signal subunit 3(CSN-3/SGN-3), and the protein expression of Jab-1(CSN-5) was significantly lower than that of MLF-1 interacting protein, and the protein expression of MLF-1 interacting protein was significantly lower than that of MLF-1 interacting protein. CSN3 protein isoforms, induction energy, p27 decomposition promotion energy, inhibition energy, MLF1 co-expression energyこれらの事実は、MLF1-|CSN3>Jab1>p27 At the same time, an example of protein formation was presented, including the possibility that the regulatory mechanism was abnormal and the target of tumorigenesis was present (a partial result was reported in Leukemia,2000). The above research has been conducted in the fields of knowledge, application and development.