NPM-MLF1遺伝子による骨髄異形成症候群から急性白血病に至る発がん機構の解析

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骨髄異形成症候群(MDS)の段階を経て急性骨髄性白血病(AML、M3以外)に至る特徴をもつt(3;5)転座から、原因遺伝子NPM-MLF1を単離し、機能解析から以下の諸点を明らかにした。1. 未分化骨髄細胞株およびマウス線維芽細胞株へのNPM-MLF1導入発現は、分化を阻止しアポトーシスによる細胞死を誘導すること、この細胞死はBcl-2の導入共発現により回避されるばかりでなく、細胞は増殖傾向を示すことを見いだした。2. 各種NPM-MLF1欠失変異体を作成し、アポトーシス誘導に必要な機能ドメインの同定を試みた。細胞死誘導には(1)細胞質蛋白であるMLF1が、核局在シグナルを有し核-細胞質シャトル蛋白であるNPMとキメラを構成し、核に移行することが必須であり、さらに(2)MLF1蛋白N端にアポトーシス誘導必須ドメインが存在することが解った。また、(3)NPMのN端部位には二量体形成に必要なドメインが存在し、二量体形成によりアポトーシス誘導能は増強される。3. two-hybrid systemによりMLF1と相互作用する蛋白遺伝子として少なくとも4種類(仮称MIP1〜4)を同定単離しており、解析を進めている。本研究での所見はNPM-MLF1蛋白は幹細胞に近いレベルで細胞分化を細胞死誘導により阻害することによりMDSという無効造血状態を引き起こし、さらなる付加的異常を伴って細胞をがん化に導く多段階発がん機構の一端を示唆し、トランスジェニックマウスによる検証も必要である。また、MIP1〜4を含めて解析することによりNPM-MLF1/MLF1関連伝達系を明らかにしていきたい。