NPM-MLF1遺伝子による骨髄異形成症候群から急性白血病に至る発がん機構の解析

NPM-MLF1基因引起的骨髓增生异常综合征至急性白血病的致癌机制分析

• 批准号: 10151249
• 负责人: 加藤 規子
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Kansai Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10151249/
• 关键词: 骨髄異形成症候群; NPM-MLF1キメラ遺伝子; 急性骨髄性白血病; t(3;5)転座; アポトーシス; アポトーシス関連遺伝子群

骨髄異形成症候群(MDS)の段階を経て急性骨髄性白血病(AML、M3以外)に至る特徴をもつt(3;5)転座から、原因遺伝子NPM-MLF1を単離し、機能解析から以下の諸点を明らかにした。1. 未分化骨髄細胞株およびマウス線維芽細胞株へのNPM-MLF1導入発現は、分化を阻止しアポトーシスによる細胞死を誘導すること、この細胞死はBcl-2の導入共発現により回避されるばかりでなく、細胞は増殖傾向を示すことを見いだした。2. 各種NPM-MLF1欠失変異体を作成し、アポトーシス誘導に必要な機能ドメインの同定を試みた。細胞死誘導には(1)細胞質蛋白であるMLF1が、核局在シグナルを有し核-細胞質シャトル蛋白であるNPMとキメラを構成し、核に移行することが必須であり、さらに(2)MLF1蛋白N端にアポトーシス誘導必須ドメインが存在することが解った。また、(3)NPMのN端部位には二量体形成に必要なドメインが存在し、二量体形成によりアポトーシス誘導能は増強される。3. two-hybrid systemによりMLF1と相互作用する蛋白遺伝子として少なくとも4種類(仮称MIP1〜4)を同定単離しており、解析を進めている。本研究での所見はNPM-MLF1蛋白は幹細胞に近いレベルで細胞分化を細胞死誘導により阻害することによりMDSという無効造血状態を引き起こし、さらなる付加的異常を伴って細胞をがん化に導く多段階発がん機構の一端を示唆し、トランスジェニックマウスによる検証も必要である。また、MIP1〜4を含めて解析することによりNPM-MLF1/MLF1関連伝達系を明らかにしていきたい。

The stages of MDS (osteogenesis syndrome) have evolved from acute osteoblastic leukemia (except AML and M3) to its characteristics, causes, NPM-MLF1, functional analysis, and the following points. 1. NPM-MLF1 induction in undifferentiated osteoblast cell lines and in germ line cell lines prevents cell death induced by differentiation and prevents Bcl-2 induction and co-expression by cell death. 2. All kinds of NPM-MLF1 are different from each other, and the necessary functions are induced. Cell death induction includes: (1) cytoplasmic protein MLF1, nuclear protein NPM, nuclear migration, and nuclear protein N-terminal protein MLF 1, and nuclear protein N-terminal protein N-terminal protein MLF1. (3) The N-terminal region of NPM has a strong induction energy for the formation of dimers. 3. In the two-hybrid system, MLF1 and MLP 4 (called MIP1 ~ 4) interact with each other, and MLF 1 and MLP 4 interact with each other. NPM-MLF-1 protein was found to be essential for stem cell differentiation, cell death induction, MDS, and non-hematopoietic induction, and increased abnormality associated with cell transformation, leading to multi-stage development at one end of the mechanism. MIP1 ~ 4 are included in the NPM-MLF1/MLF1 correlation analysis system.

项目成果

Noriko Yoneda-Kato: "Apoptosis induced by the myelodysplastic syndrome-associated NPM-MLF1 chimeric protein" Oncogene. (In press).

Noriko Yoneda-Kato：“骨髓增生异常综合征相关 NPM-MLF1 嵌合蛋白诱导的细胞凋亡”Oncogene。