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造血幹細胞における新規がん遺伝子・がん抑制遺伝子経路の解明

造血干细胞中新癌基因和抑癌基因通路的阐明

基本信息

批准号：
19659247
负责人：
加藤規子
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Nara Institute of Science and Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19659247/
关键词：
造血幹細胞がん抑制遺伝子がん遺伝子

项目摘要

造血幹細胞の維持・増殖・老化の制御機構において、がん抑制遺伝子経路が重要な役割を担う。我々は、その制御異常が骨髄増殖性疾患を惹起することから、造血幹細胞の制御に深く関わると期待できるJabl-INK4a/pl6経路およびMLFl-CSN3-COPl-p53がん抑制経路の存在を見いだした。Jabl(CSN5)およびCSN3はともに、COP9シグナロソーム複合体(COP9signalosome;CSN)の構成因子であり、同じCSN複合体に属する。CSN複合体はシグナル伝達系・細胞周期・蛋白質分解系の活性化制御に広く関わる。Rb・p53両がん抑制経路ネットワークと繋がるこれら新規因子群の研究により、造血幹細胞の制御機構、さらには白血病性幹細胞の成立機構を解析することを目的とした。1.Jabl/CSN5による造血幹細胞の増殖の機能解析:Jablノックアウトマウスおよびトランジェニックマウス(Jabl-Tg)を作製し解析した。Jabl+/-マウスでは造血能の低下を示すが、Jabl-Tgマウスでは骨髄増殖性疾患(MPD)を発症し造血幹細胞の増加を示した。分子機構解析の結果、JablはSMYD3と協調的に働きINK4a/p16がん抑制遺伝子の転写を抑制することにより、造血幹細胞の増殖を促すことを見いだした(J.Biol.Chem)。2.DNA損傷ストレスに対する造血幹細胞におけるMLFl・CSN3の機能解析:白血病関連因子MLFlは細胞質一核間シャトル機能を有する。核内移送によりCSN3を介してCOPの活性を抑制しp53の安定化を促す。NPM-MLFl白血病原因融合因子の構成はMLFlシャトル機能不全をもたらす。発がんストレスに対するMLFl-p53誘導経路が阻害され、幹細胞の品質管理に異常が生じることを見いだした(Mol.Cell.Biol)

The maintenance, proliferation and aging control mechanisms of hematopoietic stem cells are important in inhibiting the pathogenesis of hematopoietic stem cells. I'm 々は, そのcontrol abnormality がbone marrow proliferative disease を cause することから, hematopoietic stem cell control にdeep くOK わると look forward to できるJa bl-INK4a/pl6経路およびMLFl-CSN3-COPl-p53がん inhibits the existence of 経路のを见いだした. Jabl (CSN5), CSN3 signal, COP9 signal complex (COP9signalosome; CSN) component, and CSN complex member. The CSN complex controls the activation of the naphtha system, cell cycle system, and proteolytic system. Rb・p53両がんResearch on the new regulation factor group of Rb・p53ネットワークとsystemがるこれらにより, Blood stem cell control organization, leukemia stem cell establishment organization and analysis purpose. 1.Jabl/CSN5 hematopoietic stem cell proliferation function analysis:Jablノックアウトマウスおよびトランジェニックマウス(Jabl-Tg)をproductionしanalyticsた. Jabl+/-マウスでは has a low hematopoietic ability, and Jabl-Tgマウスでは bone proliferative disorder (MPD) has a high hematopoietic stem cell growth rate. Results of molecular structure analysis, Jabl's SMYD3 coordinated INK4a/p16 inhibitory effect Inhibit the growth of hematopoietic stem cells and promote the proliferation of hematopoietic stem cells (J.Biol.Chem). 2. Analysis of DNA damage function of hematopoietic stem cell MLFl・CSN3: Leukemia-associated factor MLFl and inter-cytoplasmic-nuclear sterilization function. The intranuclear transfer of CSN3 is involved in the inhibition of COP activity and the stabilization and promotion of p53. The NPM-MLFl leukemia-causing fusion factor is composed of MLFl insufficiency.発がんストレスに対するMLFl-p53 induces 経路が hindering され, stem cell quality control にAbnormal 生じることを见いだした(Mol.Cell.Biol)