エリスロポエチン由来ペプチドの神経細胞死抑止効果と作用機構解析

促红细胞生成素衍生肽的神经细胞死亡抑制作用及作用机制分析

• 批准号: 14370437
• 负责人: 阪中 雅広
• 金额: $ 6.4万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14370437/
• 关键词: エリスロポエチン; エリスロポエチン由来ペプチド; スナネズミ; 脳虚血; 海馬; 遅発性神経細胞死; 受動的回避学習実験

エリスロポエチン(EPO)は腎性貧血治療薬として広く用いられている糖タンパク質であるが、EPOの生理作用としてこれまで赤血球産生能のみが注目を浴びてきた。われわれはこれまでにEPOが造血促進のみなぢず、中枢神経系において予測もしなかった重要な神経細胞保護作用を示すことを、脳虚血モデル動物を用いて証明した(Prco. Natl. Acad. Sci. USA,95,463-4640,1998;Biochem. Biophys. Res. Commun.,253,26-32,1998)。さらに我々は、EPOが抗アポトーシス因子Bcl-X_Lの発現増強を介して神経細胞保護作用を示すことを明らかにした(J. Neurosci. Res.,67,795-803,2002)。一方、Campanaらは、EPOのアミノ酸配列のうちAB loopに存在する17-merペプチド(AEHCSLNENITVPDTKV)が、培養細胞(NS20Y, SK-N-MC cells)の突起伸長を促進し、その細胞死を抑止することを報告している(Int. J. Mol. Med.,1,235-241,1998)しかしながら前記のエリスロポエチン由来17-merペプチド(17-MP)が実際にin vivoの系でEPOと同様に虚血脳保護作用を示すかどうかはまったく明らかにされていない。そこで、今年度の本研究では、スナネズミに3分間の前脳虚血を負荷した後に17-MPを20ng/日又は4ng/日の用量で脳室内投与し、その効果を脳虚血後の受動的回避学習実験ならびに海馬CA1領域神経細胞数計測により判定した。その結果、17-MPの投与は、ビークル(vehicle)投与例に比べ.て、有意に脳虚血後の受動的回避学習機能を改善し、海馬CA1領域における遅発性神経細胞死を抑止した。目下、培養神経細胞及びBIAコアシステムを用いて17-MPの作用機構を解析中である。

エ リ ス ロ ポ エ チ ン (EPO) は renal anemia treatment 薬 と し て hiroo く with い ら れ て い る sugar タ ン パ ク qualitative で あ る が, EPO の physiology と し て こ れ ま で red blood cell can produce の み が attention を bath び て き た. わ れ わ れ は こ れ ま で に EPO が hematopoietic promote の み な ぢ ず, central department of god 経 に お い て in measuring も し な か っ た important な god 経 cell protection を す こ と を, 脳 virtual blood モ デ を ル animals with い て prove し た (by Prco. Natl. Acad. Sci. USA, 95463-4640199; Biochem. Biophys. Res. Commun.,253,26-32,1998. さ ら に I 々 は, EPO が resistance ア ポ ト ー シ ス factor the Bcl - X_L の 発 now raised strong を interface し て god 経 を cell protection role す こ と を Ming ら か に し た (j. Neurosci. Res., 67795-803200-2). One side, Campanaら ペプチド, EPO ア ア ノ acid arrangement うちAB loopに exists する17-merペプチド(AEHCSLNENITVPDTKV)が, cultured cells (NS20Y) SK - N - MC cells) の protuberant elongation, そ を promote し の cell death を dampening す る こ と を report し て い る (Int. J. Mol. Med., 8, 1235-241199) し か し な が ら before remember の エ リ ス ロ ポ エ チ ン origin 17 - killing ペ プ チ ド (17 - MP) が be interstate に in With others in vivo の is で EPO と に virtual blood 脳 を protection role す か ど う か は ま っ た く Ming ら か に さ れ て い な い. そ こ で, our の this study で は, ス ナ ネ ズ ミ に の between three points before 脳 virtual blood を load し た に after 17 - MP を 20 ng/day and は 4 ng / の dosage で 脳 interior shots and し そ の unseen fruit を 脳 virtual blood after の avoidance learning by moving be 験 な ら び に hippocampal CA1 field god 経 cell meter measuring に よ り determine し た. そ の results, 17 - MP の cast and は, ビ ー ク ル (vehicle) with example に than べ. て, intentionally に 脳 virtual blood after の avoidance learning function by dynamic を improve に し, hippocampal CA1 area お け る 遅 発 sex god 経 cell death を dampening し た. At present, the culture of neural cells and the びBIAコアシステムを using the を て17-MP <s:1> mechanism を analysis is in the process of である.

项目成果

Ohkubo N et al.: "Apolipoprotein E and Reelin ligands modulate tau phosphorylation through an Apolipoprotein E receptor/diabled-1/glycogen synthase kinase-3beta cascade"FASEB J.. 17. 295-297 (2003)

Ohkubo N 等人：“载脂蛋白 E 和 Reelin 配体通过载脂蛋白 E 受体/diabled-1/糖原合酶激酶-3β 级联调节 tau 磷酸化”FASEB J.. 17. 295-297 (2003)

Wen T-C et al.: "Erythropoietin protects neurons against chemical hypoxia and cerebral ischemic injury by up-regulating Bcl-x_L expression"J. Neurosci. Res.. 67. 795-803 (2002)

Wen T-C等：“促红细胞生成素通过上调Bcl-x_L表达来保护神经元免受化学性缺氧和脑缺血损伤”J。

Mori K et al.: "Effects of norepinephrine on rat cultured microglial cells that express a1 a2, b1 and b2 adrenergic receptors"Neuropharmacology. 43. 1026-1034 (2002)

Mori K 等人：“去甲肾上腺素对表达 a1 a2、b1 和 b2 肾上腺素受体的大鼠培养小胶质细胞的影响”神经药理学。

Zhang B et al.: "Suppressive effects of phosphodiesterase type IV inhibitors on rat cultured microglial cells: comparison with other types of cAMP-elevating agents"Neuropharmacology. 42. 262-269 (2002)

张B等人：“磷酸二酯酶IV型抑制剂对大鼠培养的小胶质细胞的抑制作用：与其他类型的cAMP升高剂的比较”神经药理学。