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コロニー刺激因子の神経細胞保護作用

集落刺激因子的神经保护作用

基本信息

批准号：
11170239
负责人：
阪中雅広
金额：
$ 4.48万
依托单位：
Ehime University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2000
项目状态：
已结题

项目摘要

我々はこれまでにコロニー刺激因子の1つであるエリスロポエチン(EPO)がスナネズミー過性前脳虚血モデルにおいて、海馬CA1領域の遅発性神経細胞死を抑止することを発表した(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95,4635-4640,1998)。昨年度の本研究では、スナネズミ一過性前脳虚血モデルより重篤でかつヒトの病態に近い脳卒中易発症高血圧自然発症(SH-SP)ラットの中大脳動脈皮質枝永久閉塞モデルを用いて、EPOの神経細胞保護効果をしらべた。さらに脳虚血時のEPO受容体mRNA発現変化をin situ hybridization法にて検討した。その結果、中大脳動脈皮質枝永久閉塞後にEPOを脳室内注入することにより、脳虚血2、4週後の水迷路試験でSH-SPラットの場所学習障害が軽減し、大脳皮質梗塞巣と視床二次変性も改善した。また、in situ hybridization法にて、脳虚血24時間後に大脳皮質梗塞巣周辺部(ischemic penumbra)でのEPO受容体mRNA発現増強が確認された。従って脳虚血時に大脳皮質梗塞巣周辺部でEPO受容体発現が誘導されることにより、EPOと受容体との結合が促進され、EPOが神経細胞保護効果を発揮するものと考えられた。さらに今年度の研究において、我々はEPOが細胞死抑制遺伝子産物Bcl-x_Lの発現上昇を介して、神経細胞保護作用を発揮することを見出した。一方、我々はその他のコロニー刺激因子の1つであるインターロイキン(IL-3)も、Bcl-x_L発現促進を介して強力に神経細胞を保護することをすでに公表している(J.Exp.Med.,188,635-649,1998)。そこで、我々はBcl-x_Lが神経細胞死を抑止するためのkey moleculeであると推測し、EPOやIL-3よりも強力に神経細胞のBcl-x_L発現を促進するのみならず、静脈内投与も可能な非ペプチド性神経細胞保護因子を探索した。その結果、我々は急性期脳梗塞ならびに脊髄損傷治療に有用な静脈内投与用Bcl-x_L発現促進物質を見出すに至った。

The expression of EPO (EPO) in the hippocampus CA1 domain inhibits neuronal cell death in the hippocampus CA1 domain (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 4635 - 4640, 1998). In the present study, the effects of EPO on the neuroprotective effects of transient ischemic stroke and stroke prone spontaneous hypertension (SH-SP) were investigated. The EPO receptor mRNA expression was detected in situ hybridization. The results showed that after EPO was injected into the cerebral cortex of the middle and large arteries, the learning impairment of SH-SP was reduced, and the secondary improvement of visual bed was observed after 2 and 4 weeks of water maze test. The increased expression of EPO receptor mRNA in ischemic penumbra of large cortex was confirmed by in situ hybridization method after 24 hours of ischemia. The expression of EPO receptor in the peripheral part of large cortical infarct was induced, the combination of EPO and receptor was promoted, and the protective effect of EPO was investigated. In this year's study, we found that EPO can inhibit the expression of Bcl-xL, which is a cytoprotective gene. One side, I am the other side of the cell stimulation factor 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 10, 11, 10, 12, 10, 11, 12, 10, 12, 13, 14, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 1 188,635-649,1998)。In this paper, we speculate that EPO and IL-3 may inhibit the expression of Bcl-X_L in neurons and promote the expression of Bcl-X_L in neurons. The results showed that the treatment of acute infarction and spinal injury was effective by intravenous administration of Bcl-X_L.