Targeting amino acid metabolism and pyrimidine synthesis to overcome acute myeloid leukemia chemoresistance

靶向氨基酸代谢和嘧啶合成克服急性髓系白血病化疗耐药

基本信息

项目摘要

Response to chemotherapy is common, but cure is not in AML and many other cancer types. Overcoming persisting cell chemoresistance is a critical issue in improving the outlook for patients. The Scadden laboratory has hypothesized and shown that AML cells in vivo pass through a unique metabolic state induced by the therapy and surrounding cell death. To do so, they developed a work stream for selecting AML cells at particular times followed by untargeted metabolomics on the isolated cells. Distinct metabolomics were defined in AML cells during the window of maximal stress following induction chemotherapy with an unanticipated and distinctive diversion of glutamine metabolism toward pyrimidine metabolism in persisting cells. This dependency was validated in vivo by inhibiting pyrimidine synthesis in a timed manner that improved animal survival. My goal is to advance these findings to primary human AML cells using patient-derived xenograft (PDX) lines. First, I will verify pyrimidine synthesis as metabolic dependency also in human leukemia. Second, I will evaluate a combination of brequinar as an inhibitor of the enzyme dihydroorotate dehydrogenase with other metabolically active substances (asparaginase, venetoclax, azacitidine) based on the distinct metabolic vulnerabilities at the moment of maximal response. Third, I will compare the effect of brequinar following induction therapy in primary and relapsed PDX post-chemotherapy. Fourth, I will investigate the effect of amino acid depletion and inhibition of pyrimidine synthesis on leukemia stem cells and test the sensitivity of normal hematopoietic stem and progenitor cells toward our approach. Confirming and targeting the metabolic vulnerabilities in human leukemia might block the cellular program that enables AML cells to defy induction chemotherapy. Consequently, a timed inhibition of amino acid uptake and pyrimidine synthesis can exploit this critical therapeutic window in antineoplastic therapy and reduce the risk of relapse of the disease.
对化疗的反应很常见,但在急性髓细胞白血病和许多其他类型的癌症中并不能治愈。克服持久的细胞化疗耐药性是改善患者前景的关键问题。斯卡登实验室假设并表明,AML细胞在体内经历了一种独特的代谢状态,这种状态是由治疗和周围细胞死亡引起的。为此,他们制定了在特定时间选择AML细胞的工作流程,然后对分离的细胞进行非靶向代谢组学研究。在诱导化疗后的最大应激期间,AML细胞定义了不同的代谢组学,持续细胞中谷氨酰胺代谢意外和独特地转向嘧啶代谢。这种依赖性在体内得到了验证,方法是以一种定时的方式抑制嘧啶的合成,从而提高动物的存活率。我的目标是利用患者来源的异种移植(PDX)系将这些发现推广到原代人类AML细胞。首先,我将验证在人类白血病中,嘧啶的合成也是代谢依赖性的。其次,我将基于在最大反应时刻明显的代谢易损性,评估brequina作为二氢罗酸脱氢酶抑制剂与其他代谢活性物质(天冬酰胺酶、文奈德、氮杂胞苷)的组合。第三,我将比较初治和化疗后复发的PDX患者在诱导治疗后应用顺铂的疗效。第四,我将研究氨基酸耗竭和抑制嘧啶合成对白血病干细胞的影响,并测试正常造血干细胞和祖细胞对我们的方法的敏感性。确认和靶向人类白血病的代谢脆弱性可能会阻止使AML细胞抵抗诱导化疗的细胞程序。因此,适时地抑制氨基酸摄取和嘧啶合成可以在抗肿瘤治疗中利用这一关键的治疗窗口,并降低疾病复发的风险。

项目成果

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