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Functional analyses of novel tumor suppressor genes by gene targeting

通过基因打靶对新型抑癌基因进行功能分析

基本信息

批准号：
15590335
负责人：
INOUE Hirokazu
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Shiga University of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15590335/
关键词：
Tumor suppressor gene Apoptosis Knockout mouse Drs

项目摘要

The drs gene was originally isolated as a suppressor against v-src transformation.Drs protein has one transmembrane domain and three consensus repeat called Sushi motif. Expression of drs mRNA was markedly downregulated in a variety of human cancer cell lines and tissues, suggesting that the drs gene acts as a tumor suppressor. In this study, we investigated the function of Drs and the mechanism of tumor suppression by this gene and obtained the following results.(1)Drs induces apoptosis by a novel pathway mediated by ASY/Nogo-B/RTN-xS, caspase-12, caspase-9 and caspase-3 in human cancer cells.(2)We investigated the tumor suppressor function in vivo of drs and its physiological roles in apoptosis by generating a gene-knockout mouse. Malignant tumors including lymphomas, lung adenocarcinomas, hepatomas, and sarcoma were generated in about 25% of 46 drs-knockout(KO)mice. No tumors were detected in all (23) wild-type mice examined at the same age.(3)Re-introduction of drs by retrovirus vector into a lung cancer cell line derived from a lung adenocarcinoma of a drs KO mouse caused suppression of tumorigenicity in nude mouse and elevation of apoptosis mediated by activation of caspase-3.(4)Drs KO MEF cells showed resistance to certain apoptosis-inducing reagent such as rapamycine and dexamethazone.(5)Apoptosis was induced in glucose-depleted Drs KO MEF cells, suggesting the closstalk between Drs-induced apoptosis pathway and mTOR signal pathway.These results idicate that the drs gene acts as a tumor suppressor in genesis of malignant tumors and that drs play a role in certain apoptotic pathways in physiological conditions.

DRS基因最初是作为一种抑制v-src转化的基因被分离出来的。DRS蛋白有一个跨膜结构域和三个共识重复序列，称为Sushi基序。在多种人类肿瘤细胞系和组织中，DRS基因的表达明显下调，提示DRS基因是一种肿瘤抑制基因。本研究对DRS的功能及其抑制肿瘤的机制进行了研究，获得了以下结果：(1)DRS通过ASY/Nogo-B/RTN-Xs、caspase-12、caspase-9和caspase-3介导的新途径诱导人癌细胞凋亡。(2)通过建立基因敲除小鼠，研究DRS的体内抑瘤作用及其在细胞凋亡中的生理作用。在46只DRS基因敲除(KO)小鼠中，约25%发生了包括淋巴瘤、肺腺癌、肝癌和肉瘤在内的恶性肿瘤。(3)通过逆转录病毒载体将DRS重新导入DRS KO小鼠肺腺癌来源的肺癌细胞系，可抑制裸鼠的成瘤性，并通过激活caspase-3促进细胞凋亡。(4)DRS KO MEF细胞对某些凋亡诱导剂如雷帕霉素和地塞米松表现出耐药性。(5)葡萄糖耗竭的DRS KO MEF细胞可诱导凋亡。提示DRS诱导的细胞凋亡通路与mTOR信号通路密切相关。这些结果表明，DRS基因在恶性肿瘤的发生中发挥了肿瘤抑制作用，并在某些生理条件下的细胞凋亡通路中发挥作用。

项目成果

期刊论文数量（41）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Haraguchi, S. et al.: "Specific gene silencing in the pre-implantation stage mouse embryo by an si RNA expression vector system"Mol. Reprod. Dev.. in press.

Haraguchi, S. 等人：“通过 si RNA 表达载体系统在植入前阶段小鼠胚胎中进行特异性基因沉默”Mol。

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Conserved role of nanos proteins in germ cell development

DOI：
10.1126/science.1085222
发表时间：
2003-08-29
期刊：
SCIENCE
影响因子：
56.9
作者：
Tsuda, M;Sasaoka, Y;Saga, Y
通讯作者：
Saga, Y

Haraguchi, S. et al.: "nanos1 : a mouse nanos gene expressed in the central nervous system is dispensable for normal development"Mech. Dev.. 120. 721-731 (2003)

Haraguchi, S. 等人：“nanos1：在中枢神经系统中表达的小鼠 nanos 基因对于正常发育是必不可少的”Mech。

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Loss of c-abl facilitates anchorage-independent growth of p53- and RB-deficient primary mouse embryonic fibroblasts

c-abl 的缺失促进 p53 和 RB 缺陷的原代小鼠胚胎成纤维细胞的贴壁独立生长

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Oncogene 23
影响因子：
0
作者：
Suzuki;J.et al.
通讯作者：
J.et al.

A novel apoptotic pathway induced by the drs tumor suppressor gene

DOI：
10.1038/sj.onc.1207419
发表时间：
2004-04
期刊：
Oncogene
影响因子：
8
作者：
Y. Tambe;T. Isono;S. Haraguchi;Atsuko Yoshioka-Yamashita;M. Yutsudo;H. Inoue
通讯作者：
Y. Tambe;T. Isono;S. Haraguchi;Atsuko Yoshioka-Yamashita;M. Yutsudo;H. Inoue