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Multiple organ failure and macrophage function in severe liver injury: Toll-like receptor and endotoxin clearance

严重肝损伤时的多器官衰竭和巨噬细胞功能：Toll 样受体和内毒素清除

基本信息

批准号：
15590678
负责人：
FUKUI Hiroshi
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Nara Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

Role of innate immunity in the progression of liver injury was investigated in various experimental models of rats.Firstly, Acute hepatic failure (AHF) was induced in rats by injection of D-galactosamine (GalN, 1g/kg b.w.). In this model, the expression of Toll-like receptor (TLR) 4 mRNA of Kupffer cells was increased compared with controls but those of splenic macrophages and alveolar macrophages did not change. The expressions of liver TNF-α mRNA and TLR4 mRNA were increased in parallel with the progression of liver injury.Secondly, AHF with multiple organ failure was induced in rats by the concomitant administration of GalN (500mg/kg b.w.) and endotoxin (LPS; E.coli 055:B55,50μg/kg b.w.). In this model, more than 90% animals died of AHF within 24 hrs after the injection of GalN and LPS. The expression of liver TNF-α mRNA and CD14 mRNA were increased in parallel with the progression of liver injury. However, TLR4 mRNA was down-regulated at first (at 1lhr and 3hr) and recovered later (at 24hr) in survivors. TLR4 antagonist E5564 revealed rescue effect on this lethal AHF model.Thirdly, the expressions of liver TNF-α mRNA, CD14 mRNA and TLR4 mRNA were gradually increased with the progression of inflammation and fibrosis in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) of rat induced by choline-deficient 1-amino acid-defined (CDAA) diet. This suggests that gut-derived endotoxin may activate TLR4-TNF-α axis and induce liver injury in this NASH model.In conclusion, activated innate immunity through TLR4 may be important in the development and progression of AHF and NASH.

通过多种实验模型研究了先天免疫在大鼠肝损伤进展中的作用。首先，注射d -半乳糖胺（GalN, 1g/kg b.w.）诱导大鼠急性肝衰竭（AHF）。在该模型中，Kupffer细胞中toll样受体（TLR） 4 mRNA的表达较对照组增加，而脾巨噬细胞和肺泡巨噬细胞中toll样受体（TLR） 4 mRNA的表达没有变化。肝脏TNF-α mRNA和TLR4 mRNA的表达随肝损伤的进展而升高。其次，同时给药GalN （500mg/kg b.w）和内毒素（LPS；大肠杆菌055:B55,50μg/kg b.w）诱导AHF多脏器功能衰竭。在该模型中，90%以上的动物在注射GalN和LPS后24小时内死于AHF。肝脏TNF-α mRNA和CD14 mRNA的表达随肝损伤的进展而增加。然而，在幸存者中，TLR4 mRNA在最初（1hr和3hr）下调，随后（24hr）恢复。TLR4拮抗剂E5564对致死性AHF模型有明显的拯救作用。第三，胆碱缺乏1-氨基酸定义（CDAA）饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）大鼠肝脏TNF-α mRNA、CD14 mRNA和TLR4 mRNA的表达随着炎症和纤维化的进展而逐渐升高。这提示肠源性内毒素可能激活TLR4-TNF-α轴，并在NASH模型中诱导肝损伤。综上所述，通过TLR4激活的先天免疫可能在AHF和NASH的发生和发展中起重要作用。

项目成果

期刊论文数量（18）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

【アルコールによる臓器障害と線維化】アルコール性肝障害と多臓器不全におけるエンドトキシン,サイトカインおよびマクロファージの意義

【酒精引起的器官损伤和纤维化】内毒素、细胞因子和巨噬细胞在酒精性肝损伤和多器官衰竭中的意义

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
消化器科 38・6
影响因子：
0
作者：
Koido S;Hara E;Homma S;Torii A;Toyama Y;Kawahara H;Watanabe M;Yanaga K;Fujise K;Tajiri H;Gong J;Toda G.;福井博
通讯作者：
福井博

中谷吉宏, 福井博, 他: "急性アルコール投与ラットにおける各種マクロファージのTNF-α産生能におよぼすEP4受容体アゴニストの影響"アルコールと医学生物学. 23. 98-104 (2003)

Yoshihiro Nakatani、Hiroshi Fukui 等人：“EP4 受体激动剂对急性酒精给药大鼠中各种巨噬细胞产生 TNF-α 能力的影响”《酒精与医学生物学》23. 98-104 (2003)。