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Multiple organ failure and macrophage function in severe liver injury: Toll-like receptor and endotoxin clearance

严重肝损伤时的多器官衰竭和巨噬细胞功能：Toll 样受体和内毒素清除

基本信息

批准号：
15590678
负责人：
FUKUI Hiroshi
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Nara Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

Role of innate immunity in the progression of liver injury was investigated in various experimental models of rats.Firstly, Acute hepatic failure (AHF) was induced in rats by injection of D-galactosamine (GalN, 1g/kg b.w.). In this model, the expression of Toll-like receptor (TLR) 4 mRNA of Kupffer cells was increased compared with controls but those of splenic macrophages and alveolar macrophages did not change. The expressions of liver TNF-α mRNA and TLR4 mRNA were increased in parallel with the progression of liver injury.Secondly, AHF with multiple organ failure was induced in rats by the concomitant administration of GalN (500mg/kg b.w.) and endotoxin (LPS; E.coli 055:B55,50μg/kg b.w.). In this model, more than 90% animals died of AHF within 24 hrs after the injection of GalN and LPS. The expression of liver TNF-α mRNA and CD14 mRNA were increased in parallel with the progression of liver injury. However, TLR4 mRNA was down-regulated at first (at 1lhr and 3hr) and recovered later (at 24hr) in survivors. TLR4 antagonist E5564 revealed rescue effect on this lethal AHF model.Thirdly, the expressions of liver TNF-α mRNA, CD14 mRNA and TLR4 mRNA were gradually increased with the progression of inflammation and fibrosis in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) of rat induced by choline-deficient 1-amino acid-defined (CDAA) diet. This suggests that gut-derived endotoxin may activate TLR4-TNF-α axis and induce liver injury in this NASH model.In conclusion, activated innate immunity through TLR4 may be important in the development and progression of AHF and NASH.

本研究采用多种动物实验模型，观察天然免疫在肝损伤中的作用。首先，用D-氨基半乳糖（GalN，1g/kg b.w.）与对照组相比，模型组枯否细胞Toll样受体（TLR）4 mRNA表达明显增加，而脾巨噬细胞和肺泡巨噬细胞TLR 4 mRNA表达无明显变化。（2）用GalN（500 mg/kg b.w.）诱导大鼠急性心力衰竭（AHF）伴多器官功能衰竭（MODS）模型。和内毒素（LPS;大肠杆菌055：B55，50μg/kg b.w.）。在该模型中，超过90%的动物在注射GalN和LPS后24小时内死于AHF。肝组织TNF-α mRNA和CD 14 mRNA的表达随肝损伤程度的加重而增加。而在存活者中，TLR 4 mRNA首先下调（在11小时和3小时），随后恢复（在24小时）。TLR 4拮抗剂E5564对该致死性AHF模型有一定的挽救作用。第三，在胆碱缺乏1-氨基酸限定（CDAA）饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）大鼠模型中，随着炎症和纤维化的进展，肝脏TNF-α mRNA、CD 14 mRNA和TLR 4 mRNA的表达逐渐增加。提示肠源性内毒素可能通过激活TLR 4-TNF-α轴而导致NASH肝损伤，提示TLR 4介导的天然免疫激活可能在AHF和NASH的发生发展中起重要作用。

项目成果

期刊论文数量（18）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

【アルコールによる臓器障害と線維化】アルコール性肝障害と多臓器不全におけるエンドトキシン,サイトカインおよびマクロファージの意義

【酒精引起的器官损伤和纤维化】内毒素、细胞因子和巨噬细胞在酒精性肝损伤和多器官衰竭中的意义

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
消化器科 38・6
影响因子：
0
作者：
Koido S;Hara E;Homma S;Torii A;Toyama Y;Kawahara H;Watanabe M;Yanaga K;Fujise K;Tajiri H;Gong J;Toda G.;福井博
通讯作者：
福井博

中谷吉宏, 福井博, 他: "急性アルコール投与ラットにおける各種マクロファージのTNF-α産生能におよぼすEP4受容体アゴニストの影響"アルコールと医学生物学. 23. 98-104 (2003)

Yoshihiro Nakatani、Hiroshi Fukui 等人：“EP4 受体激动剂对急性酒精给药大鼠中各种巨噬细胞产生 TNF-α 能力的影响”《酒精与医学生物学》23. 98-104 (2003)。