プレセニリンの翻訳後修飾とγセレクターゼ活性におよぼす神経栄養因子の作用解明

阐明神经营养因子对早老素和 γ-分泌酶活性翻译后修饰的影响

• 批准号: 15590882
• 负责人: 浜野 忠則
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: University of Fukui (2004)福井医科大学 (2003)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15590882/
• 关键词: アルツハイマー病; プレセニリン1; Trk; NGF; 自己リン酸化反応

プレセニリン1(PS1)は家族性アルツハイマー病(AD)の主要な原因遺伝子である。PS1の点突然変異がAD脳に特異的な老人斑を構成するアミロイドβ蛋白(Aβ)中、より毒性の強いAβ42の産生を増加させる。さらにPS1はAβの産生に必須のγセクレターゼ活性に関与する。なお、神経栄養因子,なかでも神経成長因子(NGF)は脳神経細胞の生存に必須の物質である。抗NGF抗体を過剰産生するトランスジェニックマウスでは、ADの病理像が認められ、NGFとADとの何らかの関連が示唆される。なお、抗PS1抗体により免疫沈降を行った場合、他の蛋白を含む、巨大なPS1複合体が形成される。PS1、およびNGF受容体であるTrkはcaveolaと呼ばれる細胞膜の陥凹部分に存在することが知られており、両者の関連性について検討した。方法:PS1に対する抗体で免疫沈降を行い,免疫沈降物をSDS・ポリアクリルアミドゲル電気泳動により展開し、抗Trk抗体によりイムノブロットした。また,PS1の野生株と変異株を強制発現させた系を用いNGFに対するTrkの自己リン酸化反応を検討した。さらにPS1の変異によるTrkの局在の変化の有無につき共焦点レーザー顕微鏡で検討した。結果:PS1に対する抗体で免疫沈降させた沈降物にTrkが含まれることがイムノプロツトにより示された。また,変異型PS1を強制発現させた株ではTrkのNGFに対する自己リン酸化反応が低下していた。Trkの分布は野生型では細胞膜表面に存在するが,変異型PS1を強制発現させた系では.細胞質側に変化していた。同様の結果が細胞分画法でも証明された。結論:PS1とTrkの機能的関連性が示唆された。さらにPS1の変異がTrkの分布を変化させることがTrkの自己リン酸化反応の低下の原因であると推察された。

The main cause of familial disease (AD) is genetic disorder (PS1). The sudden change in PS1 caused an increase in the production of Aβ42, a potent toxic protein in AD-specific age spots. PS1 is related to the production of Aβ. Neurotrophic factors, such as NGF, are essential substances for the survival of neurons. Anti-NGF antibodies are produced in a variety of ways, including identification of pathological features of AD, and association between NGF and AD. When anti-PS1 antibodies are used for immune sedimentation, other proteins are contained, and giant PS1 complexes are formed. PS1, NGF receptors, and their association with cell membrane caveola are discussed. Methods:PS1 antibody immune sedimentation, immune sedimentation, SDS, anti-Trk antibody immune sedimentation In addition,PS1 wild plants and mutant plants are stressed and developed by NGF. The PS1 is different from the Trk and the focus is different from the mirror. Results:PS1 antibody, immune sedimentation, sedimentation, Trk, including the expression of the protein. In this case, the expression of PS1 was reduced by the expression of Trk and NGF. Trk distribution is the presence of wild-type PS1 on cell membrane surface, but heterotypic PS1 is the presence of stress. Cytoplasmic side changes. The same results were obtained by cell analysis. Conclusion: The functional relationship between PS1 and Trk is demonstrated. The reason why PS1 is different from Trk is investigated.

项目成果

Hamano T, Mutoh T, et al.: "Muscle MRI findings of X-linked spinobulbar muscular atrophy"Journal of the Neurological Sciences. (In press).

Hamano T、Mutoh T 等人：“X 连锁脊柱延髓肌萎缩症的肌肉 MRI 发现”神经科学杂志。

筒井広美, 濱野忠則 他: "エコーウイルス13型によるウイルス性髄膜炎の臨床的検討 -福井県における流行から-"臨床神経学. 43・6. 363-365 (2003)

Hiromi Tsutsui、Tadanori Hamano 等：“埃可病毒 13 型引起的病毒性脑膜炎的临床调查 - 来自福井县的爆发 -”临床神经病学 43・6（2003 年）。