权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

Creation of bioactive molecules based on glucosylated glycoconjugates in the ER

基于内质网中的糖基化糖复合物创建生物活性分子

基本信息

批准号：
22H02196
负责人：
伊藤幸成
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

小胞体内糖タンパク質フォールディング機構において重要な役割を担うグルコース転移酵素（UGGT）を阻害する分子の創製を目指して検討を行った。UDP-Glc を供与体基質とするUGGTに対してUDPが生成物阻害を起こすことに着目し、そのアナログを各種合成した。具体的には、UDPのαリン酸部分に対してスクアリル基をサロゲートに用い、βリン酸部分に対応する置換基（R）を種々導入した。その結果Rとして極性置換基を導入することが重要であり、リボースの2’-位水酸基をアミノ基で置換することで阻害活性が著しく向上することが分かった。スクアリル基上の置換基Rとしては、中性のヒドロキシエチル基が最適であり、塩基性や酸性の置換基では阻害活性が減弱した。また、ウリジンの5-位にフッ素を導入することで活性の向上が見られた。これまでの検討で最も優れた活性を示した化合物についてより詳細な検討を行い、UDPより強い阻害活性を示すこと、UDP-GlcNAcを基質とするGlcNAc 転移酵素を阻害しないことが分かった。GPR55を非可逆的に阻害する物質の創製を目指し、その内在性リガンドであるLysoPGのアナログを合成した。以前に見出したGPR55に対するアゴニスト活性を示す分子の構造を修飾し求核性アミノ酸残基と反応するスクアリルチオエステル基を導入した化合物の合成を達成した。この化合物をaxon turning assay に供したところ、LysoPGのアゴニスト活性を非可逆的に阻害することを支持する結果が得られた。それと並行して、LysoPGの前駆体であるPGの新規簡便合成法を検討した。水溶液中、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド（DMC）によりグルコース１位を選択的に活性化させることでPGが一段階の反応で生成することを見出した、反応効率80%以上で高純度のPGを合成できた。

A study of the molecular production of enzymes that inhibit the production of carbohydrates in small cells is carried out. UDP-Glc provides a matrix for all kinds of synthesis of UDP products. Specifically, UDP has a substitution group (R) for the α-amino acid moiety. As a result, the polarity of the substitution group is important. The substitution group R on the radical is optimal for the neutral radical, and the substitution group R on the basic radical is weak for the acidic radical. The 5-position of the protein was introduced into the cell. The best activity of these compounds is demonstrated by detailed analysis, UDP by strong inhibition activity, UDP-GlcNAc by matrix, GlcNAc by enzyme inhibition. GPR55 is a non-reversible inhibitor of the creation of substances, the intrinsic properties of which are linked to LysoPG synthesis. GPR55 shows the structure of the molecule and the synthesis of the compound. These compounds provide support for axon-turning assays, and for non-reversible inhibition of LysoPG activity. A new method for the synthesis of LysoPG was developed. In aqueous solution, 2-chloro-1,3-methyl-2-(2-chloro-1,3-dimethyl)-methyl-2-(2-chloro-1,3-dimethyl)-methyl-2-(2-methyl)-methyl-2-(2-methyl)-2-(2-chloro-(2-methyl)-2-(2-ethyl)-2-(2-

项目成果

期刊论文数量（32）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Springer Protocols, Chemical Synthesis of Phosphatidylglucoside

Springer 方案，磷脂酰葡萄糖苷的化学合成

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
K. Kano;N. Ishii;P. Greimel;I. Matsuo
通讯作者：
I. Matsuo

Mechanism-based inhibition of GH127/146 cysteine glycosidases by stereospecifically functionalized L-arabinofuranosides

DOI：
10.1016/j.bmc.2022.117054
发表时间：
2022-11-02
期刊：
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
影响因子：
3.5
作者：
Ishiwata，Akihiro;Narita，Satoru;Ito，Yukishige
通讯作者：
Ito，Yukishige

A fluorogenic probe for core-fucosylated glycan-preferred ENGase

核心岩藻糖基化聚糖首选 ENGase 的荧光探针

DOI：
10.1016/j.carres.2022.108724
发表时间：
2023
期刊：
Carbohydr. Res.
影响因子：
0
作者：
5.N. Ishii;H. Muto;M. Nagata;K. Sano;I. Sato;K. Iino;Y. Matsuzaki;T. Katoh;K. Yamamoto;I. Matsuo
通讯作者：
I. Matsuo

UDP-Glc: glycoprotein glucosyltransferase (UGGT)阻害剤創出のためのウラシル骨格修飾されたUDP類縁体の合成研究

UDP-Glc：用尿嘧啶主链修饰的 UDP 类似物用于创建糖蛋白葡萄糖基转移酶 (UGGT) 抑制剂的合成研究