Creation of bioactive molecules based on glucosylated glycoconjugates in the ER

小胞体内糖タンパク質フォールディング機構において重要な役割を担うグルコース転移酵素（UGGT）を阻害する分子の創製を目指して検討を行った。UDP-Glc を供与体基質とするUGGTに対してUDPが生成物阻害を起こすことに着目し、そのアナログを各種合成した。具体的には、UDPのαリン酸部分に対してスクアリル基をサロゲートに用い、βリン酸部分に対応する置換基（R）を種々導入した。その結果Rとして極性置換基を導入することが重要であり、リボースの2’-位水酸基をアミノ基で置換することで阻害活性が著しく向上することが分かった。スクアリル基上の置換基Rとしては、中性のヒドロキシエチル基が最適であり、塩基性や酸性の置換基では阻害活性が減弱した。また、ウリジンの5-位にフッ素を導入することで活性の向上が見られた。これまでの検討で最も優れた活性を示した化合物についてより詳細な検討を行い、UDPより強い阻害活性を示すこと、UDP-GlcNAcを基質とするGlcNAc 転移酵素を阻害しないことが分かった。GPR55を非可逆的に阻害する物質の創製を目指し、その内在性リガンドであるLysoPGのアナログを合成した。以前に見出したGPR55に対するアゴニスト活性を示す分子の構造を修飾し求核性アミノ酸残基と反応するスクアリルチオエステル基を導入した化合物の合成を達成した。この化合物をaxon turning assay に供したところ、LysoPGのアゴニスト活性を非可逆的に阻害することを支持する結果が得られた。それと並行して、LysoPGの前駆体であるPGの新規簡便合成法を検討した。水溶液中、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド（DMC）によりグルコース１位を選択的に活性化させることでPGが一段階の反応で生成することを見出した、反応効率80%以上で高純度のPGを合成できた。

小胞体内糖タンパク質フォールディング機構において重要な役割を担うグルコース転移酵素（UGGT）を阻害する分子の創製を目指して検討を行った。UDP-Glc を供与体基質とするUGGTに対してUDPが生成物阻害を起こすことに着目し、そのアナログを各種合成した。具体的には、UDPのαリン酸部分に対してスクアリル基をサロゲートに用い、βリン酸部分に対応する置換基（R）を種々導入した。その結果Rとして極性置換基を導入することが重要であり、リボースの2’-位水酸基をアミノ基で置換することで阻害活性が著しく向上することが分かった。スクアリル基上の置換基Rとしては、中性のヒドロキシエチル基が最適であり、塩基性や酸性の置換基では阻害活性が減弱した。また、ウリジンの5-位にフッ素を導入することで活性の向上が見られた。これまでの検討で最も優れた活性を示した化合物についてより詳細な検討を行い、UDPより強い阻害活性を示すこと、UDP-GlcNAcを基質とするGlcNAc 転移酵素を阻害しないことが分かった。GPR55を非可逆的に阻害する物質の創製を目指し、その内在性リガンドであるLysoPGのアナログを合成した。以前に見出したGPR55に対するアゴニスト活性を示す分子の構造を修飾し求核性アミノ酸残基と反応するスクアリルチオエステル基を導入した化合物の合成を達成した。この化合物をaxon turning assay に供したところ、LysoPGのアゴニスト活性を非可逆的に阻害することを支持する結果が得られた。それと並行して、LysoPGの前駆体であるPGの新規簡便合成法を検討した。水溶液中、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド（DMC）によりグルコース１位を選択的に活性化させることでPGが一段階の反応で生成することを見出した、反応効率80%以上で高純度のPGを合成できた。