疾患関連リピートRNAの相分離を制御するケージドリガンドの創製

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本研究課題「疾患関連リピートRNAの相分離を制御するケージドリガンドの創製」では、リピートRNAの構造変化を誘導するRNA結合リガンドを基盤として、その光感受性保護体である（１）ケージドリガンドの創製、（２）ケージドリガンドによるリピートRNA相分離の制御、（３） 生細胞中におけるRNA fociのダイナミクス解析、を実施し、相分離、RNA fociの関わるリピートRNAの機能解明を目指す。本年度は、項目（１）ケージドリガンドの創製を実施した。光感受性保護基の導入対象分子として、RNA結合小分子リガンドであるNCDを選択した。NCDは、UGGAA、CGG、GGGGCCリピート等の神経変性疾患の発症に深く関わる、リピートRNAおよびDNAに結合することが明らかになっている。UGGAAリピートに対しては、親和性、結合選択性が高く、複合体構造が解明されているため、リガンドのケージ化に必要となる複合体形成時における位置、構造情報を活用し、分子設計指針に反映させた。光感受性保護基としてカルボキシメチルクマリンを、NCDの分子骨格中に含まれる２級アミノ基に導入したケージドNCDを設計し、その化学合成を実施した。7-アミノ-4-メチルクマリンを出発原料として、まずt-ブチルエステルとして保護したカルボン酸を７位アミノ基に２つ導入したのち、4位のメチル基をヒドロキシメチル基へと変換した。４位のヒドロキシ基は、活性炭酸エステルとした後、NCDのアミノ基と縮合することで、目的とするケージドリガンド、ケージドNCDの合成に成功した。