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疾患関連リピートRNAの相分離を制御するケージドリガンドの創製

创建控制疾病相关重复 RNA 相分离的笼状配体

基本信息

批准号：
22H02221
负责人：
堂野主税
金额：
$ 10.9万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02221/
关键词：
ケージ化合物リピートRNA RNA結合リガンド相分離リピート病

项目摘要

本研究課題「疾患関連リピートRNAの相分離を制御するケージドリガンドの創製」では、リピートRNAの構造変化を誘導するRNA結合リガンドを基盤として、その光感受性保護体である（１）ケージドリガンドの創製、（２）ケージドリガンドによるリピートRNA相分離の制御、（３）生細胞中におけるRNA fociのダイナミクス解析、を実施し、相分離、RNA fociの関わるリピートRNAの機能解明を目指す。本年度は、項目（１）ケージドリガンドの創製を実施した。光感受性保護基の導入対象分子として、RNA結合小分子リガンドであるNCDを選択した。NCDは、UGGAA、CGG、GGGGCCリピート等の神経変性疾患の発症に深く関わる、リピートRNAおよびDNAに結合することが明らかになっている。UGGAAリピートに対しては、親和性、結合選択性が高く、複合体構造が解明されているため、リガンドのケージ化に必要となる複合体形成時における位置、構造情報を活用し、分子設計指針に反映させた。光感受性保護基としてカルボキシメチルクマリンを、NCDの分子骨格中に含まれる２級アミノ基に導入したケージドNCDを設計し、その化学合成を実施した。7-アミノ-4-メチルクマリンを出発原料として、まずt-ブチルエステルとして保護したカルボン酸を７位アミノ基に２つ導入したのち、4位のメチル基をヒドロキシメチル基へと変換した。４位のヒドロキシ基は、活性炭酸エステルとした後、NCDのアミノ基と縮合することで、目的とするケージドリガンド、ケージドNCDの合成に成功した。

The purpose of this study is to prevent and control the disease, the RNA, the disease, the disease, the RNA, the disease, the disease (3) the analysis, application, phase separation, and RNA foci analysis of the RNA foci signal in the raw cell can be used to understand the target. This year's project, item (1), will be awarded in the first half of this year. Photosensitivity protection is based on the introduction of image molecules, and the combination of RNA and small molecules is sensitive to NCD selection. The symptoms of NCD, UGGAA, CGG, GGGGCC and other diseases, such as sexual disorders, are deeply affected, and the symptoms of RNA diseases are combined with the symptoms of DNA. UGGAA is sensitive, compatible, selective, complex to understand the location of the complex when it is necessary for the formation of the complex, to use it, and to use molecular design indicators to reflect the response. The photosensory protection gene, the NCD molecular lattice, the NCD molecular lattice, and the chemosynthesis assay were used in the NCD design and chemical synthesis. 7-1