選択的害虫防除に向けた種選択能を有したニコチン性受容体標的薬剤設計の分子基盤研究

烟碱受体靶向药物设计用于害虫选择性防治的分子基础研究

基本信息

批准号：
22H02350
负责人：
伊原誠
金额：
$ 11.73万
依托单位：
Kindai University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)は、主要な殺虫剤の標的のひとつであり、ネオニコチノイド系殺虫剤の分子標的である。近年、ネオニコチノイドはミツバチの蜂群崩壊症候群や環境生物への悪影響が取り沙汰されるようになり、批判の矛先が向けられている。そこで、非標的昆虫種に対して毒性を示さない薬剤の開発にむけた基盤研究が重要となっている。研究計画年度1年目は、「昆虫類のCys-loop受容体の機能発現方法および薬剤評価系の確立」と「Cys-loop受容体を標的とする殺虫剤の受容体種間選択性の評価」の2テーマに取り組んだ。ニコチン性アセチルコリン受容体においてネオニコチノイドを初めとする薬剤活性の昆虫種間選択性を明らかにするために、これまでに取得済みであったキイロショウジョウバエに加え、ハナバチおよびシマカ由来のニコチン性アセチルコリン受容体遺伝子を網羅的に取得し、アフリカツメガエルの卵母細胞への機能的受容体の構築を試みた。ニコチン性アセチルコリン受容体は5つのサブユニットタンパク質により構築されることから、機能的受容体を再構築できるサブユニットの組み合わせを網羅的に重点的に調査した。その結果、キイロショウジョウバエのニコチン性アセチルコリン受容体においては、2020年に研究代表者らが報告した受容体サブユニットの組み合わせ以外にも、機能的なニコチン性アセチルコリン受容体を構築可能な組み合わせが存在することが明らかとなり、その研究成果はPLOS Genetics誌で発表した（Komori et al., 2022）。また糸状菌代謝産物の一つParaherquamide Aの線虫のニコチン性アセチルコリン受容体のサブタイプ間選択性の分子メカニズムの一端も解明した（Koizumi et al., 2023 in press）。

烟碱乙酰胆碱受体（NACHR）是主要杀虫剂靶标之一，是新烟碱杀虫剂的分子靶标。近年来，新烟碱类似于蜜蜂菌落崩溃综合征和对环境生物的负面影响，并引起了批评。因此，对非靶向昆虫物种无毒的药物发展的基础研究变得很重要。在研究计划的第一年中，我们谈到了两个主题：“建立一种在昆虫和药物评估系统中Cys-Loop受体功能表达的方法”，并“评估针对Cys-loop受体的杀虫剂的种间选择性”。为了阐明烟碱乙酰胆碱受体在内的药物活性的种间选择性，我们全面地从蜜蜂和灰鱼中获得了烟碱乙酰胆碱受体基因，除了先前获得的果蝇黑甲凝乳植物以及尝试构建功能性受体的Xenopus oocysestessestestestestessestestessestessessessessestessestessessessessesse。由于烟碱乙酰胆碱受体是由五种亚基蛋白构建的，因此我们全面专注于结合可以重建功能受体的亚基。结果，还揭示了研究人员在2020年报告的受体亚基的组合外，还可以组合果蝇中果蝇中构建功能性的烟碱乙酰胆碱受体，这项研究的结果发表在《 Plos Genetics》（Komori et。，20222年）中。我们还阐明了在副氨基胺A（一种丝状真菌代谢产物）线虫中烟碱乙酰胆碱受体的分子机制（Koizumi等人，2023年）。