Developmental neurotoxicity of pesticides based on the transgenerational inheritance and localized neural progenitor and glial cells activity

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脳の神経回路形成期を4つの発達段階に分け，NNの一種，クロチアニジン（CLO）の無毒性量をC57BL/6Nマウスに曝露させ評価した［実験1］．さらに，無毒性量のCLO曝露による神経行動学的な継世代影響を検証した［実験2］．［実験1］行動解析の結果，神経細胞増殖・分化期（胎齢9ー12日）と神経突起伸長期（胎齢15ー18日）でのCLO曝露では，成年期（生後10週齢）の不安様行動へ影響が認められた．シナプス形成・アストロサイト分化期（生後1ー4日）曝露では，成年期において自発運動量が増加したほか，海馬歯状回における新生ニューロンマーカーであるDCX陽性細胞が減少し，幼若神経細胞の減少ならびに海馬の神経突起や軸索の伸長・分岐に関連する遺伝子が幼年（生後3週齢）および成年期で高発現した．一方，シナプスリモデリング期（生後11ー14日）での曝露では生後に大きな影響はみられなかった．以上より，無毒性量の曝露でも胎子・新生子のCLOに対する感受性が発達段階によって異なることを初めて明らかにした（doi: 10.1292/jvms.22-0570）．［実験2］母獣マウスに対して，妊娠1日目から離乳（3週齢）までCLOを摂取させた．子（F1），孫（F2），ひ孫（F3）世代の成年期に行動試験を実施し，自発運動量および不安様行動を評価したところ，F0，F1では出生体重が低く，運動量が減少し，不安様行動が増加した．F2では，体重が増量し，運動活性の減少傾向，不安様行動の増加傾向がみられた．F3では，運動量が増加する傾向にあった．このように，母親のみが曝露されたにもかかわらず，CLOの影響はF1，F2，および直接・間接的に曝露の無いF3世代においても認められた．本研究により，これまで不明であった神経回路形成期での時期特異的なCLOの曝露影響と，発達神経毒性の継世代影響が初めて明らかとなった．