Elucidation of mechanisms of generational toxicology of developmental neurotoxicity - Developmental program and epigenomic toxicity of pesticides

发育神经毒性的代际毒理学机制的阐明 - 农药的发育程序和表观基因组毒性

• 批准号: 22H03750
• 负责人: 星 信彦
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03750/
• 关键词: 農薬; 継世代影響; 発達神経毒性; エピゲノム毒性; 発生プログラム; 継世代影響（エピゲノム毒性）; ネオニコチノイド系農薬; クロラントラニリプロール; 海馬歯状回; 腸管免疫; 腸内細菌叢のdysbiosis

脳の神経回路網発生プログラムにおける継世代影響発達神経毒性および継世代影響（エピゲノム毒性）を明らかにすべく，C57BL/6Nマウスを用いてクロチアニジン（CLO）とクロラントラニリプロール（CAP）を用いて検証した．その結果，無毒性量の曝露でも胎子・新生子のCLOに対する感受性が神経回路の発達ステージ（4段階）によって異なることを初めて明らかにした（doi: 10.1292/jvms.22-0570）．また，標的昆虫の骨格筋に作用点をもつCAPは，マウスでは運動機能障害を誘発せず，不安様行動の増加を引き起こすことを初めて明らかにした（doi: 10.1292/jvms.23-0041）．また，CLOの継世代影響評価では，子（F1），孫（F2），ひ孫（F3）世代の成年期で各種試験を行ったところ，母親のみが曝露されたにもかかわらず，CLOの影響はF1，F2，および直接・間接的に曝露の無いF3においても認められた（under review）．さらに，胸腺細胞の分化・成熟に寄与するとされるハッサル小体数が増加した．また，フローサイトメトリー解析から，CLOが胸腺細胞のDP細胞からCD4SP細胞への移行を阻害し，胸腺細胞の分化・成熟に影響を及ぼす可能性が示唆された．腸内細菌叢解析の結果，属レベルでは細菌組成の上位30属のうち，F1は2属，F2は1属，F3は4属が変動した．疾患やTreg細胞・マクロファージなどの誘導に関与する短鎖脂肪酸産生菌の変動（dysbiosis）はとくにF3で顕著であった．本研究により，無毒性量CLOの胎子・授乳期曝露が，一切のCLO曝露を受けていないF3世代にまでも現われることが明らかとなり，胸腺リンパ系および腸管免疫系に対する継世代影響（エピゲノム毒性）を考慮する重要性を示唆する知見が得られた（doi: 10.1292/jvms.23-0038）．

焳の神経circuit発生プログラムにおける継Generational influence発达神経toxicityおよび継Generational influence (エピゲノムtoxicity)を明らかにすべく, C57BL/6N Maintenance いてクロチアニジン (CLO) とクロラントラニリプロール (CAP) いて検证した.そのResult, non-toxic amount of exposure でもFetus・Newborn のCLO に対するsensitivity が神経circuitの発达ステージ（4 stages）によって同なることを初めて明らかにした（doi: 10.1292/jvms.22-0570)．また, target insect のbone grid に action point をもつCAP は, マウスでは motor function disorder をinducing 発せず, uneasy action の Increase を inducing き こ す こ と を Initial め て 明 ら か に し た (doi: 10.1292/jvms.23-0041)．また, CLO's generation influence evaluation 価では, children (F1), grandchildren (F2), and grandchildren (F3) various trials in the adult period of the generation, mother's のみがExposure of the impact of CLO F1, F2, direct and indirect exposure of F3 without influence (under review)．さらに, differentiation and maturation of thymocytes and thymocyte differentiation and maturation.また, フローサイトメトリーanalytic から, CLO thymocyte のDP cell からCD4SP The migration of cells is hindered, and the differentiation and maturation of thymocytes are affected and the possibility is indicated. The results of the analysis of intestinal bacterial flora showed that the upper 30 genera of the bacteria belonging to the genus Rinse were composed of genus F1 and 2, genus F2 and 1, and genus F3 and 4, respectively. Disease やTreg cells・マクロファージなどのinducing and dysbiosis of short-locked fatty acid-producing bacteria はとくにF3で顕与であった． In this study, non-toxic amounts of CLO were exposed to the fetus and during the lactation period, and all CLO exposures were affected by the F3 generation and the current exposure.なり, Thymus リンパ line およびIntestinal immune system に対する継Generational influence (エピゲノムtoxicity) をConsider the importance of するをshows so that する知见が得られた(doi: 10.1292/jvms.23-0038)．

项目成果

Toxicity of Neonicotinoid Pesticides and Child Development

新烟碱类农药的毒性与儿童发育

• 发表时间: 2023
• 作者: K. Suzuki;S. Matsumura;B. Busey;H. Kobayashi;Hoshi Nobuhikko
• 通讯作者: Hoshi Nobuhikko

神経毒性に関する Adverse Outcome Pathway(AOP)に基づいた農薬類の複合影響評価

基于不良结果途径（AOP）的农药神经毒性综合影响评估

• 发表时间: 2022
• 作者: Morishita R;Mantani Y;Nakanishi S;Yokoyama T;Hoshi N;中田晴彦,Thant Zin Tun,国末達也,田辺信介;田川瑛梨，多田智彦，王斉，雨谷敬史，三宅祐一;平野哲史，池中良徳，星 信彦，田渕圭章
• 通讯作者: 平野哲史，池中良徳，星 信彦，田渕圭章

性腺分化の臨界期のC57BL/6マウスにおけるSry上流因子の発現に関する定量組織学的検討

C57BL/6小鼠性腺分化关键期Sry上游因子表达的定量组织学研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 堀井勇一;櫻井健郎;今泉圭隆;黒田啓介;大塚宜寿;西野貴裕;奥西宣祐，成田大翔，横山俊史，加藤 栞，桐月優輔，藤川大誠，万谷洋平，星 信彦
• 通讯作者: 奥西宣祐，成田大翔，横山俊史，加藤 栞，桐月優輔，藤川大誠，万谷洋平，星 信彦

ラット腸管における免疫担当細胞の局在への日常的な細菌刺激の影響に関する予備的解析

日常细菌刺激对大鼠肠道免疫活性细胞定位影响的初步分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Yoshioka Nozomu;Kurose Masayuki;Yano Masato;Tran Dang Minh;Okuda Shujiro;Mori-Ochiai Yukiko;Horie Masao;Nagai Toshihiro;Nishino Ichizo;Shibata Shinsuke;Takebayashi Hirohide;島田晨香，万谷洋平，中西怜稀，横山俊史，星信彦
• 通讯作者: 島田晨香，万谷洋平，中西怜稀，横山俊史，星信彦

ラット大腸粘膜におけるマクロファージの組織学的部位差に関する研究

大鼠结肠黏膜巨噬细胞组织学部位差异的研究

• 发表时间: 2022
• 作者: Wang C;Horigane SI;Wakamori M;Ueda S;Kawabata T;Fujii H;Kushima I;Kimura H;Ishizuka K;Nakamura Y;Iwayama Y;Ikeda M;Iwata N;Okada T;Aleksic B;Mori D;Yoshida T;Bito H;Yoshikawa T;Takemoto-Kimura S;Ozaki N;村瀬翔大，万谷洋平，大野伸彦，中西怜稀，横山俊史，星信彦
• 通讯作者: 村瀬翔大，万谷洋平，大野伸彦，中西怜稀，横山俊史，星信彦