Mechanisms of human LINE-1 retrotransposition

生命の設計図であるゲノムの変化は、長期的にみれば集団の多様性を生み出し進化の原動力となりうるが、短期的には疾患につながる遺伝子破壊も引き起こす諸刃の剣である。Long INterspersed Element-1（LINE-1またはL1）は、転写された自身のRNAをDNAに逆転写することでゲノム上を移動（＝転移）するレトロトランスポゾンである。L1の転移は遺伝子破壊、染色体欠失や転座などゲノム不安定化を誘導し、様々な疾患原因ともなる。しかし、L1の転移プロセスとその制御因子はまだよくわかっていないため、L1が引き起こすゲノム変化の機序もまだ解明されていない。そこで本研究は、プロテオミクス解析と遺伝学的スクリーニングの手法を組み合わせてL1の制御因子を単離し、それらの機能解析を積み重ねることで、未解明のL1転移過程を明らかにする。本研究では、主に下記３つの研究課題に取り組んでいる。１．核内におけるL1のゲノム挿入機構の解明２．細胞質におけるL1複合体制御機構の解明３．遺伝学的スクリーニングによる転移制御因子の探索本年度は、特に２に着目してL1転移を制御する自然免疫応答因子の機能解析を中心に行い、下記で記載するように、その中の１であるHELZ2について詳細なL1抑制機構を明らかにした。これらの研究を積み重ねることで、将来的には転移を人為的に制御する手法の開発や、L1が関与する疾患・ゲノム不安定化の抑制にむけた応用研究にもつながることが期待される。

生命の設計図であるゲノムの変化は、長期的にみれば集団の多様性を生み出し進化の原動力となりうるが、短期的には疾患につながる遺伝子破壊も引き起こす諸刃の剣である。Long INterspersed Element-1（LINE-1またはL1）は、転写された自身のRNAをDNAに逆転写することでゲノム上を移動（＝転移）するレトロトランスポゾンである。L1の転移は遺伝子破壊、染色体欠失や転座などゲノム不安定化を誘導し、様々な疾患原因ともなる。しかし、L1の転移プロセスとその制御因子はまだよくわかっていないため、L1が引き起こすゲノム変化の機序もまだ解明されていない。そこで本研究は、プロテオミクス解析と遺伝学的スクリーニングの手法を組み合わせてL1の制御因子を単離し、それらの機能解析を積み重ねることで、未解明のL1転移過程を明らかにする。本研究では、主に下記３つの研究課題に取り組んでいる。１．核内におけるL1のゲノム挿入機構の解明２．細胞質におけるL1複合体制御機構の解明３．遺伝学的スクリーニングによる転移制御因子の探索本年度は、特に２に着目してL1転移を制御する自然免疫応答因子の機能解析を中心に行い、下記で記載するように、その中の１であるHELZ2について詳細なL1抑制機構を明らかにした。これらの研究を積み重ねることで、将来的には転移を人為的に制御する手法の開発や、L1が関与する疾患・ゲノム不安定化の抑制にむけた応用研究にもつながることが期待される。