Understanding and controlling particulate-induced inflammation

現代の日本では、医療・栄養水準の向上により多くの国民が長寿を享受している一方で、環境汚染物質による呼吸器障害や過剰な栄養摂取による生活習慣病など、現代ならではの要因による疾患が顕在化してきている。これらの疾患の発症には、微粒子などを感知した自然免疫機構を介して誘導される非感染性の炎症が深く関わっている。本研究では、微粒子が炎症を誘導することにより健康被害をもたらすメカニズムおよび当該炎症を阻害する化合物に関する研究を行った。R4年度は、シリカの粒子によりマウスにおいて肺障害を引き起こすモデルを用いて、IL-1alphaが肺障害の誘導に関与すること、インフラマソーム依存的に産生されるIL-1betaは肺障害に関与していないこと、IL-1alphaとIL-1betaの放出を同時に阻害することが出来るOridoninの投与により肺障害の症状が緩和されることを明らかにした。加えて、マウスプライマリーマクロファージを用いて、Oridoninはシリカの粒子によるファゴソーム障害を防ぐことによりIL-1alphaやIL-1betaの放出につながるパイロトーシスを抑制することを明らかにした。これらの成果をまとめて論文として報告した（Ikoma et al. 2022）。Oridonin以外にも、IL-1alphaとIL-1betaの放出を同時に阻害することが出来る化合物を複数同定した。さらに、サイズのきわめて小さなシリカ粒子は貪食能が高いマクロファージなどの白血球だけでなく、貪食能が高いとは言えない細胞種からのIL-1alphaの産生を誘導することを見出した。また、尿酸塩結晶によるインフラマソームの活性化を阻害する化合物としてNanaomycin Eを同定し、論文として報告した（Matsui et al. 2022）。

現代の日本では、医療・栄養水準の向上により多くの国民が長寿を享受している一方で、環境汚染物質による呼吸器障害や過剰な栄養摂取による生活習慣病など、現代ならではの要因による疾患が顕在化してきている。これらの疾患の発症には、微粒子などを感知した自然免疫機構を介して誘導される非感染性の炎症が深く関わっている。本研究では、微粒子が炎症を誘導することにより健康被害をもたらすメカニズムおよび当該炎症を阻害する化合物に関する研究を行った。R4年度は、シリカの粒子によりマウスにおいて肺障害を引き起こすモデルを用いて、IL-1alphaが肺障害の誘導に関与すること、インフラマソーム依存的に産生されるIL-1betaは肺障害に関与していないこと、IL-1alphaとIL-1betaの放出を同時に阻害することが出来るOridoninの投与により肺障害の症状が緩和されることを明らかにした。加えて、マウスプライマリーマクロファージを用いて、Oridoninはシリカの粒子によるファゴソーム障害を防ぐことによりIL-1alphaやIL-1betaの放出につながるパイロトーシスを抑制することを明らかにした。これらの成果をまとめて論文として報告した（Ikoma et al. 2022）。Oridonin以外にも、IL-1alphaとIL-1betaの放出を同時に阻害することが出来る化合物を複数同定した。さらに、サイズのきわめて小さなシリカ粒子は貪食能が高いマクロファージなどの白血球だけでなく、貪食能が高いとは言えない細胞種からのIL-1alphaの産生を誘導することを見出した。また、尿酸塩結晶によるインフラマソームの活性化を阻害する化合物としてNanaomycin Eを同定し、論文として報告した（Matsui et al. 2022）。