個細胞空間的degradome解析に基づくプロテアーゼを介したがん免疫制御の解明

基于个体细胞空间降解组分析阐明蛋白酶介导的癌症免疫调节

基本信息

批准号：
22H02854
负责人：
下田将之
金额：
$ 11.07万
依托单位：
Jikei University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

がん免疫療法は悪性腫瘍に対する革新的な新規治療薬として注目を浴びているものの、その主体をなすがん免疫微小環境形成機序については未だ不明な点も多く、がん免疫制御に関わるプロテアーゼの役割についてはほとんど解明されていないのが現状である。本研究課題では、がん免疫制御に関わるプロテアーゼの同定、プロテアーゼの主要な産生源である腫瘍間質細胞の多様性とプロテアーゼ発現パターン解析、その空間的degradome解析を遂行・統合することにより、腫瘍免疫とプロテアーゼ・細胞外マトリックス代謝との新たな接点を見出し、がん微小環境形成機序の理解を深めることを目的とする。本年度は、マウス由来がん関連線維芽細胞（cancer-associated fibroblast: CAF）およびヒトがん間質組織のマイクロアレイデータを用いた網羅的解析から、腫瘍間質特異的に誘導され、CAF腫瘍促進性形質維持に直接関わるプロテアーゼ候補分子の同定を行った。その遺伝子改変マウスを用いた検討から、既に一部の候補分子ががん免疫制御に深く関与する可能性を見出しており、現在得られた結果を取りまとめ論文作成を進めている。また、ヒト肺がん組織から単離・培養したCAFの生物学的機能解析、トランスクリプトーム網羅的発現解析、臨床病理学的解析を統合し、CAFの層別化・分類を行った。これまでの解析から、生物学的腫瘍促進能が高いCAFに特異的な病理形態学的変化や遺伝子発現パターンを見出しており、現在その機能解析を進めている。今後シングルセルレベルでのCAFの細分類を行い、様々な因子と紐づけされたCAF集団の同定およびプロテアーゼ発現パターンを含む各細胞集団の細胞特性を明らかにしていく予定である。

尽管癌症免疫疗法吸引了一种创新的恶性肿瘤治疗剂的注意力，但仍有许多未知的人对其形成的机制有许多未知数，目前尚未阐明蛋白酶在癌症免疫调节中涉及的蛋白酶的作用。该研究主题旨在确定涉及癌症免疫调节的蛋白酶，分析肿瘤基质细胞的多样性，蛋白酶产生的主要来源，并分析对这些肿瘤免疫力和蛋白酶 - 粘膜 - 细胞基质代谢的空间降解组分析，以及深化我们对癌症微观环境形成机制的理解。今年，我们确定了在肿瘤基质中特异性诱导的候选蛋白酶分子，并直接参与了使用癌症相关的成纤维细胞（CAF）和人类癌基质组织的微阵列数据从全面分析中维持CAF肿瘤性状的。从使用转基因小鼠的研究中，我们已经发现了某些候选分子可能与癌症免疫调节有关的可能性，并且我们目前正在编译获得的结果并创建论文。此外，通过整合生物学功能分析，全面的转录组表达分析以及对从人类肺癌组织分离和培养的CAF的临床病理分析来进行CAF分层和分类。先前的分析揭示了具有较高生物学肿瘤潜力的CAFS特异性的病理形态变化和基因表达模式，目前正在进行功能分析。将来，我们将在单细胞水平上进行分类CAF，以识别与各种因素相关的CAF种群，并阐明每个细胞群的细胞特征，包括蛋白酶表达模式。

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

組織内微小環境因子代謝を介した腫瘍進展機構の解析

组织微环境因子代谢介导的肿瘤进展机制分析

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
三宅健介;高橋和総;烏山　一;下田将之
通讯作者：
下田将之

MUC6 expression is a preferable prognostic marker for invasive mucinous adenocarcinoma of the lung

MUC6 表达是肺侵袭性粘液腺癌的优选预后标志物

DOI：
10.1007/s00418-022-02093-1
发表时间：
2022
期刊：
Histochemistry and Cell Biology
影响因子：
2.3
作者：
Yamanoi K;Fujii C;Yuzuriha H;Kumazawa M;Shimoda M;Emoto K;Asamura H;Nakayama J
通讯作者：
Nakayama J

Salivary gland polymorphous adenocarcinoma: Clinicopathological features and gene alterations in 36 Japanese patients