個細胞空間的degradome解析に基づくプロテアーゼを介したがん免疫制御の解明

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がん免疫療法は悪性腫瘍に対する革新的な新規治療薬として注目を浴びているものの、その主体をなすがん免疫微小環境形成機序については未だ不明な点も多く、がん免疫制御に関わるプロテアーゼの役割についてはほとんど解明されていないのが現状である。本研究課題では、がん免疫制御に関わるプロテアーゼの同定、プロテアーゼの主要な産生源である腫瘍間質細胞の多様性とプロテアーゼ発現パターン解析、その空間的degradome解析を遂行・統合することにより、腫瘍免疫とプロテアーゼ・細胞外マトリックス代謝との新たな接点を見出し、がん微小環境形成機序の理解を深めることを目的とする。本年度は、マウス由来がん関連線維芽細胞（cancer-associated fibroblast: CAF）およびヒトがん間質組織のマイクロアレイデータを用いた網羅的解析から、腫瘍間質特異的に誘導され、CAF腫瘍促進性形質維持に直接関わるプロテアーゼ候補分子の同定を行った。その遺伝子改変マウスを用いた検討から、既に一部の候補分子ががん免疫制御に深く関与する可能性を見出しており、現在得られた結果を取りまとめ論文作成を進めている。また、ヒト肺がん組織から単離・培養したCAFの生物学的機能解析、トランスクリプトーム網羅的発現解析、臨床病理学的解析を統合し、CAFの層別化・分類を行った。これまでの解析から、生物学的腫瘍促進能が高いCAFに特異的な病理形態学的変化や遺伝子発現パターンを見出しており、現在その機能解析を進めている。今後シングルセルレベルでのCAFの細分類を行い、様々な因子と紐づけされたCAF集団の同定およびプロテアーゼ発現パターンを含む各細胞集団の細胞特性を明らかにしていく予定である。