Mechanisms of establishment and maintenance of intractable lymphoblastic leukemia from the viewpoint of hidden drivers

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遺伝子解析技術の進歩により、遺伝子変異を有するドライバー遺伝子が数多く同定されてきた。しかし、ドライバー遺伝子の機能阻害が容易でない場合、また単独阻害では治療効果が不十分な場合も多い。本研究では、ドライバー経路と併存する第２の経路が治療標的となる可能性を探究する。この第２の経路は、遺伝子変異を伴わない、つまり異常が見えにくい隠れたドライバーにより成立する。最初に、① 多数の急性Bリンパ芽球性白血病(B-ALL)の遺伝子発現データに基づくシステムバイオロジー的アプローチにより隠れたドライバーの候補を抽出する。次に、② その中から、B-ALLヒト細胞やマウスモデルを用いて、腫瘍の成立に重要なものを選別する。さらに、③ その治療標的としての有用性を、マウスモデルを用いて検証する。本研究では、B-ALLの成立・維持の機構をregulonの面から見直す。遺伝子発現に影響を与える転写因子・シグナル分子をregulatorとした場合、このregulatorとその下流で影響を受ける遺伝子群のセットがregulonである。本邦300余例、欧米1000余例のB-ALLの遺伝子発現データをもとに、regulonsを推定し、その活性を遺伝子発現状況に応じて算出する。B-ALLには23種類のサブタイプがあり、各サブタイプごとにregulon活性は大きく異なる。サブタイプ特異的なregulonの治療標的としての可能性を検証する。