Elucidation of the Mechanism of Regenerative Insufficiency in Advanced Liver Cirrhosis Caused by Intestinal Bacterial Extracellular Vesicles and Development of Prevention and Treatment Methods

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進行肝硬変ではこれらに加えて腸内細菌が更なる線維化進行の要因になる。すなわち、進行肝硬変では、肝臓は硬くなり、肝臓と腸管をつなぐ血管である門脈の圧が上昇（亢進）し、腸管がむくみバリア機能が低下するために腸内細菌の成分が侵入する。その侵入は新たな肝臓の炎症、線維化に繋がり更に肝臓は硬くなり、同様のサイクルを果てしなく繰り返す“Point of no return”の状態に陥る。従来、腸内細菌の成分はpathogen-associated molecular patterns (PAMPs)といわれ、概念的で曖昧であったが、我々は、患者の腹水中に腸内細菌から放出される100 nm前後の外膜小胞(Outer membrane vesicle; OMV)を確認し、肝硬変患者の“Point of no return”の原因になると考えた。本研究ではこの仮説の解明を行う。我々はヒト肝硬変患者の細胞外小胞を採取し、プロテオミクス解析を行ったり、腹水中の細胞外小胞から細菌のOMVが存在しないかを見てきた。その結果、血液中からは検出する事は困難であったが、腹水中からは最近のOMVを観察する事ができた。一方で、肝硬変の悪化に関わる代表的な菌である大腸菌のOMVにより、マクロファージにどのような影響を及ぼすかを観察を行ってきた。その結果、OMVはマクロファージを強く炎症性マクロファージへと変化させる事を明らかにした。