Development of oral antipruritic drugs by elucidating the spinal alloknesis circuitry

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アロネーシス（触覚誘発性かゆみ）は、衣服の擦れなど、通常ではかゆみを起こさない些細な刺激がかゆみを誘発する痒覚過敏現象を指す。これはアトピー性皮膚炎の患者にて問題となる「かゆみと掻破のスパイラル」の病態形成に関与しており、治療法の開発が切望されている。そこで本研究では、独自に作製した動物モデルを用いて触覚を痒覚に変換する脊髄神経経路（アロネーシス・パスウェイ）の分子神経基盤の解明とアロネーシス治療法の開発に向けて研究を行った。初年度は、アロネーシス誘発における脊髄CCK2Rの役割の検証と痛覚への影響を検討した。CCK1R及びCCK2R欠損マウスにCCK8Sを髄腔内投与し、CCK8S誘発性アロネーシスの発生頻度を比較した結果、CCK2R欠損マウスにおいてのみアロネーシスが誘発されなかった。次に、CCK2R欠損マウスに対して熱刺激及びカプサイシン誘発性アロディニアのテストを実施した。その結果、野生型マウスとCCK2R欠損マウスの間でこれら痛覚刺激に対する応答性の変化は認められなかった。また起痒物質誘発性アロネーシスにおけるCCK2Rの貢献度を調べた結果、ヒスタミン、5-HT、BAM8-22及びPAR-4アゴニストによるアロネーシスの誘発がキャンセルされた。さらに、CCK2R欠損マウスではドライスキン誘発性アロネーシスも誘発されなかった。以上より、１）CCK8S誘発性アロネーシスは脊髄のCCK1Rではなく、CCK2Rを介して生じていること、２）CCK2Rは熱刺激及び化学刺激における痛みの発生に関与していないこと、３）CCK2Rは起痒物質及びドライスキン誘発性アロネーシスの発生に関与していることが明らかとなった。最後に、解析に時間を要する脳イメージングの測定条件の検討にも初年度から着手しており、現在、いくつかの測定条件の組合せを検討中である。