セルロースエーテルが関わるプリオンに対する生体防御機構の解明

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日常摂取している外的要因であるセルロースエーテル(CE)に応答してプリオンの増殖を長期間にわたり抑制するメカニズムと、それに関わる宿主感受性因子を解明するため、独自の研究成果をさらに発展させるものとして以下の4つの研究に取り組んだ。①免疫系関与の検討　代表的な低CE感受性マウスではT細胞の発達に関わる遺伝子に異常があることが分かっているため、本年度は高CE感受性マウスにおいて免疫抑制剤の投与実験、新生児期胸腺除去実験、特定リンパ球除去抗体の投与実験を行いCE効果への影響を調べた。結果として、胸腺除去や胸腺除去＋CD8陽性T細胞除去がCE効果を有意に減少させることを明らかにした。②宿主感受性遺伝子の解明　gmfb遺伝子及びその近傍遺伝子の多型がCE感受性と相関することがわかっているが、本年度はgmfb遺伝子より上流の未解析領域について解析を進めた。これまでのところ感受性遺伝子の特定に結び付くような高感受性マウスに特異的な遺伝子発現パターンや遺伝子多型は見つかっていない。③高活性型CEの開発と特性解析　高活性に関係するCE構造特性をもつCEの脂溶性修飾体を新たに作製して、プリオンを感染させた高CE感受性マウスにおいて効果を検討した。コレステロール基やステアリル基を導入した修飾体CEが、非修飾体よりも有意に効果が高いことを明らかにした。④単純系での機序解明　本年度はプリオン持続感染細胞において、CEの有無での各種細胞小器官マーカーの発現プロファイル解析、リソソーム・オートファジー活性解析、脂質ラフト蛋白質のフローテーションアッセイなどを実施した。一部の細胞小器官マーカーの発現プロファイルに違いを見つけたが、CE特異的な所見であるかどうかは、さらに実験条件を変えて詳細に検討を進める必要がある。