プリオン病の化学療法剤開発に関する研究

朊病毒病化疗药物的开发研究

• 批准号: 14021085
• 负责人: 堂浦 克美
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14021085/
• 关键词: プリオン病; 化学療法剤; プリオン産生阻害; 構造活性相関; 持続感染培養細胞; スクリーニング; 表面プラズモン共鳴; 円二色性スペクトル

我々が発見しているプリオン病化学療法剤リード化合物群の中でも、新規性と有効性の点から特に注目されるキノリン類について、各種誘導体・修飾体の構造活性相関を展開すると共に、その作用機序について検討した。プリオン持続感染細胞を用いたアッセイ法で、多数のキノリン環含有化合物をスクリーニングし、プリオン産生阻害活性を有するものを20種同定した。これらの化合物は、キノリン環の2位あるいは4位に含窒素側鎖(キニクリジン環やピリジン環のような含窒素複素環式基を持つものや、脂肪族アミノ基あるいは芳香族アミンを持つもの)を有すると云う共通点があり、キノリン環の窒素原子と含窒素側鎖中の窒素原子がある一定の距離を保って配列することが、プリオン産生阻害活性に重要であるとの結果が得られた。その作用機序について表面プラズモン共鳴法や代謝標識法で解析し、プリオン産生阻害効果のきわめて強い化合物はプリオン蛋白の121番アミノ酸残基よりC末側に強く結合するものの、正常型プリオン蛋白の代謝には影響しないことが明かとなった。一方、有効化合物の中には正常型プリオン蛋白との強い結合が見られない化合物もあり、円二色性スペクトルによる解析を行ったところ、そのような化合物でも正常型プリオン蛋白に作用し、ベータシート構造の減少をもたらすような高次構造変化を引き起こしていることが判明した。これらの結果は、有効化合物が正常型プリオン蛋白に作用し、プリオンの増殖・複製過程である正常型から異常型プリオン蛋白への変換を阻害していることを示唆している。一方、これらの有効化合物の構造からはキレート作用が阻害活性に関与していることも示唆されたが、実験的にはそのことを支持する結果は得られなかった。上記の新規に発見した有効化合物についてはプリオン病予防治療薬として特許を出願した。

We have found that among the group of chemical compounds, there are new and effective points, especially among the group of chemical compounds, various inducers and modifiers, and the structural activity correlation is developed, and the mechanism of action is discussed. Most of the compounds contained in the ring were identified as having protective activity. The compound contains a side lock at the 2-position of the ring. The common point between the two rings is that the distance between the two rings is important for the formation of a barrier activity. The mechanism of action of the protein is determined by surface resonance and metabolic labeling methods. The results of analysis and identification of inhibitory effects are shown in the following table. The 121 amino acid residues of the protein are strongly bound to the terminal side of the protein. The metabolism of the normal protein is affected by the interaction of the protein. The strong binding of normal type protein in a compound is observed. The analysis of dichroic structure of the compound is carried out. The effect of normal type protein on the structure of the compound is reduced. The structure of the compound is changed. The results showed that some compounds could inhibit the transformation of normal protein and abnormal protein. The structure of these compounds is related to their inhibitory activity and the results are satisfactory. The above new regulations have been developed for the prevention and treatment of diseases.

项目成果

堂浦 克美: "プリオン病の治療薬開発"医学のあゆみ. 203. 923-930 (2002)

Katsumi Doura：“朊病毒疾病治疗药物的开发”医学史 203. 923-930 (2002)。

堂浦 克美: "ヒトのプリオン病とその治療薬剤開発の現状"ファルマシア. 38. 635-639 (2002)

Katsumi Doura：“人类朊病毒疾病及其治疗药物开发的现状”Pharmacia 38. 635-639 (2002)。

Tsuboi Y, Wszolek ZK, Kusuhara TT, Doh-ura K, Yamada T: "Japanese family with parkinsonism, depression, weight loss, and central hypoventilation"Neurology. 58. 1025-1030 (2002)

Tsuboi Y、Wszolek ZK、Kusuhara TT、Doh-ura K、Yamada T：“患有帕金森病、抑郁症、体重减轻和中枢性通气不足的日本家庭”神经病学。

Sasaki K, Doh-ura K, Wakisaka Y, Iwaki T.: "Clusterin/apolipoprotein J is associated with cortical Lewy bodies : immunohistochemical study in cases with alpha-synucleinopathies"Acta Neuropathol. 104. 225-230 (2002)

Sasaki K、Doh-ura K、Wakisaka Y、Iwaki T.：“簇蛋白/载脂蛋白 J 与皮质路易体相关：α-突触核蛋白病病例的免疫组织化学研究”Acta Neuropathol。

Sasaki K, Doh-ura K, Ironside WJ, Iwaki T.: "Increased clusterin (apolipoprotein J) expression in human and mouse brains infected with transmissible spongiform encephalopathies"Acta Neuropathol. 103. 199-208 (2002)

Sasaki K、Doh-ura K、Ironside WJ、Iwaki T.：“感染传染性海绵状脑病的人类和小鼠大脑中聚集蛋白（载脂蛋白 J）表达增加”Acta Neuropathol。