Loss of homeostatic microglia and cell replacement therapy in primary microgliopathy

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本研究課題は，脳内恒常性を保つために重要な役割を担うミクログリアの本質的な機能破綻を原因とする「一次性ミクログリア病」を対象とした研究である。ALSP (adult-onset leukoencephalopathy with spheroids and pigmented glia) / HDLS (hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroid) は代表的な一次性ミクログリア病であり，ミクログリアの分化および機能維持を調節する鍵分子であるCSF1受容体 (CSF1R) の遺伝子変異を原因とする。CSF1R変異がヘテロ接合体で生じると、成人発症のALSP/HDLSを発症するのに対し、CSF1R変異がホモ接合体で生じると、小児発症の白質脳症を発症する。申請者は，CSF1R変異を伴うALSP/HDLS多数例の解析により，恒常性ミクログリアの破綻が病態の鍵となることを明らかにしてきた。ALSP/HDLSに対する有効な治療法は確立しておらず、分子病態に基づいた治療法の開発が課題となっている。本研究課題は，CSF1Rシグナル伝達不全が恒常性ミクログリアの破綻を惹起し白質変性を引き起こすという仮説をもとに，患者剖検脳・試料ならびにモデル細胞を用いた多面的なアプローチを行い，ALSP/HDLSで生じる恒常性ミクログリア破綻の分子機序を明らかにする。さらにALSP/HDLSハプロ不全モデル細胞において，分子病態機序に基づいた新規治療法の効果を検証し，ALSP/HDLSの治療法開発に向けた基礎的研究を実施する。