Loss of homeostatic microglia and cell replacement therapy in primary microgliopathy

原发性小胶质细胞病的稳态小胶质细胞丧失和细胞替代疗法

• 批准号: 22H02980
• 负责人: 池内 健
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02980/
• 关键词: ミクログリア; シグナル伝達; 大脳白質; 遺伝子変異; 細胞移植

本研究課題は，脳内恒常性を保つために重要な役割を担うミクログリアの本質的な機能破綻を原因とする「一次性ミクログリア病」を対象とした研究である。ALSP (adult-onset leukoencephalopathy with spheroids and pigmented glia) / HDLS (hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroid) は代表的な一次性ミクログリア病であり，ミクログリアの分化および機能維持を調節する鍵分子であるCSF1受容体 (CSF1R) の遺伝子変異を原因とする。CSF1R変異がヘテロ接合体で生じると、成人発症のALSP/HDLSを発症するのに対し、CSF1R変異がホモ接合体で生じると、小児発症の白質脳症を発症する。申請者は，CSF1R変異を伴うALSP/HDLS多数例の解析により，恒常性ミクログリアの破綻が病態の鍵となることを明らかにしてきた。ALSP/HDLSに対する有効な治療法は確立しておらず、分子病態に基づいた治療法の開発が課題となっている。本研究課題は，CSF1Rシグナル伝達不全が恒常性ミクログリアの破綻を惹起し白質変性を引き起こすという仮説をもとに，患者剖検脳・試料ならびにモデル細胞を用いた多面的なアプローチを行い，ALSP/HDLSで生じる恒常性ミクログリア破綻の分子機序を明らかにする。さらにALSP/HDLSハプロ不全モデル細胞において，分子病態機序に基づいた新規治療法の効果を検証し，ALSP/HDLSの治療法開発に向けた基礎的研究を実施する。

This research topic aims to study the reasons for the essential functional flaws in the maintenance of internal constancy and the "one-off" problem. ALSP (adult-onset leukoencephalopathy with spores and pigmented glia) / HDLS (hereditary diffuse leukoencephalopathy with spores) represent the key molecular factors that regulate the differentiation and function maintenance of CSF1 receptor (CSF 1R). CSF1R heterozygote development, ALSP/HDLS development in adults, CSF1R heterozygote development, linear disease development in children The applicant shall, in the case of CSF1R variation, analyze the ALSP/HDLS majority, and determine the constancy of the variation. ALSP/HDLS has been established as a therapeutic approach to molecular pathology. This study aims to clarify the molecular mechanism for the occurrence of constancy of ALSP/HDLS in the presence of multi-faceted, multi-dimensional, multi-dimensional, multi In addition, ALSP/HDLS is expected to be used for the detection of novel therapeutic effects in the molecular pathogenesis of incomplete cellular diseases, and for the implementation of basic research in the development of ALSP/HDLS therapies.

项目成果

Adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmental glia with diffuse cerebral microbleeds; case report.

成人发病的白质脑病，伴有轴突球体和色素胶质细胞，伴有弥漫性脑微出血；

• DOI: 10.1007/s13760-022-02110-z
• 发表时间: 2023
• 期刊: Acta Neurologica Belgica
• 影响因子: 2.7
• 作者: Wada K;Ishikawa R;Ikeuchi T
• 通讯作者: Ikeuchi T

Microglia dysfunction and new therapeutic opportunity in primary microgliopathy.

小胶质细胞功能障碍和原发性小胶质细胞病的新治疗机会。

• 发表时间: 2022
• 作者: Rosenstein I;Andersen O;Victor D;Englund E;Granlund T;Jood K;Wszolek;ZK;Ikeuchi T;Karrenbauer V;池内 健
• 通讯作者: 池内 健