多価効果と代謝性リンカーの融合による革新的核医学治療薬の開発

がんを標的とした核医学治療の実用化が世界中で加速している。特に、α線放出RIを用いた核医学治療は、がん細胞への傷害性の高さから大きな注目を集めている。本研究では、核医学治療の成功に欠かせない、高い腫瘍集積と低い正常組織集積を兼ね備えたRI標識薬剤の開発を目指す。具体的には、多価効果を用いた標的への集積向上を目指した薬剤設計と、代謝性リンカーを用いた正常組織への集積低減を目指した薬剤設計を融合し、革新的核医学治療薬剤の開発を行う。令和4年度は、当初利用を計画していた多価c(RGDfK) の足場分子構造について、見直しを行った。具体的には、グルタミン酸を足場分子として2つのc(RGDfK) を導入した化合物をリガンドとして利用することを計画していたが、より優れた腫瘍集積性と滞留性を期待し、足場分子Xに 4つのc(RGDfK) を導入した4価RGDを新たに合成した。Integrin αvβ3陽性細胞としてU87MGとMDA-MB-435Sを用いて4価RGDの評価を行った結果、4価RGDはどちらの細胞株においても非常に高い細胞集積性と滞留性を示した。一方、ある多価化合物が複数の標的分子と同時結合可能かどうかは、競合剤存在下で解離速度が増加するかで判断することができる。そこで、4価RGDのU87MGとMDA-MB-435Sからの解離速度を、競合剤存在下と非存在下で比較した。その結果、4価RGDの解離速度は競合剤存在下で著しく増加し、どちらの細胞株においても4価RGDが複数のintegrin αvβ3と同時結合できていることが示された。また、U87MGを皮下移植したマウスを用いたex vivo体内動態試験の結果、4価RGDは優れた腫瘍集積性と滞留性を示し、投与24時間後においても、投与1時間後における腫瘍集積量の約80%の放射能が腫瘍に残存していた。

がんを標的とした核医学治療の実用化が世界中で加速している。特に、α線放出RIを用いた核医学治療は、がん細胞への傷害性の高さから大きな注目を集めている。本研究では、核医学治療の成功に欠かせない、高い腫瘍集積と低い正常組織集積を兼ね備えたRI標識薬剤の開発を目指す。具体的には、多価効果を用いた標的への集積向上を目指した薬剤設計と、代謝性リンカーを用いた正常組織への集積低減を目指した薬剤設計を融合し、革新的核医学治療薬剤の開発を行う。令和4年度は、当初利用を計画していた多価c(RGDfK) の足場分子構造について、見直しを行った。具体的には、グルタミン酸を足場分子として2つのc(RGDfK) を導入した化合物をリガンドとして利用することを計画していたが、より優れた腫瘍集積性と滞留性を期待し、足場分子Xに 4つのc(RGDfK) を導入した4価RGDを新たに合成した。Integrin αvβ3陽性細胞としてU87MGとMDA-MB-435Sを用いて4価RGDの評価を行った結果、4価RGDはどちらの細胞株においても非常に高い細胞集積性と滞留性を示した。一方、ある多価化合物が複数の標的分子と同時結合可能かどうかは、競合剤存在下で解離速度が増加するかで判断することができる。そこで、4価RGDのU87MGとMDA-MB-435Sからの解離速度を、競合剤存在下と非存在下で比較した。その結果、4価RGDの解離速度は競合剤存在下で著しく増加し、どちらの細胞株においても4価RGDが複数のintegrin αvβ3と同時結合できていることが示された。また、U87MGを皮下移植したマウスを用いたex vivo体内動態試験の結果、4価RGDは優れた腫瘍集積性と滞留性を示し、投与24時間後においても、投与1時間後における腫瘍集積量の約80%の放射能が腫瘍に残存していた。