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多価効果と代謝性リンカーの融合による革新的核医学治療薬の開発

通过结合多价效应和代谢连接物开发创新核医学疗法

基本信息

批准号：
22H03007
负责人：
水野雄貴
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2027-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03007/
关键词：
多価効果核医学治療代謝性リンカー

项目摘要

がんを標的とした核医学治療の実用化が世界中で加速している。特に、α線放出RIを用いた核医学治療は、がん細胞への傷害性の高さから大きな注目を集めている。本研究では、核医学治療の成功に欠かせない、高い腫瘍集積と低い正常組織集積を兼ね備えたRI標識薬剤の開発を目指す。具体的には、多価効果を用いた標的への集積向上を目指した薬剤設計と、代謝性リンカーを用いた正常組織への集積低減を目指した薬剤設計を融合し、革新的核医学治療薬剤の開発を行う。令和4年度は、当初利用を計画していた多価c(RGDfK) の足場分子構造について、見直しを行った。具体的には、グルタミン酸を足場分子として2つのc(RGDfK) を導入した化合物をリガンドとして利用することを計画していたが、より優れた腫瘍集積性と滞留性を期待し、足場分子Xに 4つのc(RGDfK) を導入した4価RGDを新たに合成した。Integrin αvβ3陽性細胞としてU87MGとMDA-MB-435Sを用いて4価RGDの評価を行った結果、4価RGDはどちらの細胞株においても非常に高い細胞集積性と滞留性を示した。一方、ある多価化合物が複数の標的分子と同時結合可能かどうかは、競合剤存在下で解離速度が増加するかで判断することができる。そこで、4価RGDのU87MGとMDA-MB-435Sからの解離速度を、競合剤存在下と非存在下で比較した。その結果、4価RGDの解離速度は競合剤存在下で著しく増加し、どちらの細胞株においても4価RGDが複数のintegrin αvβ3と同時結合できていることが示された。また、U87MGを皮下移植したマウスを用いたex vivo体内動態試験の結果、4価RGDは優れた腫瘍集積性と滞留性を示し、投与24時間後においても、投与1時間後における腫瘍集積量の約80%の放射能が腫瘍に残存していた。

The application of nuclear medicine therapy is accelerating in the world. Special, alpha ray release RI in the use of nuclear medicine treatment, cell damage and high, large, concentrated attention. This study provides an indication for the development of successful nuclear medicine treatments, including high tumor volume and low normal tissue volume. Specific, multi-effect, target, aggregation, target design, metabolic, multi-effect, target, aggregation, target design, fusion, and development of innovative nuclear medicine therapies. In 2004, the first plan was to use the molecular structure of the foot field of RGDfK. Specific examples include the introduction and utilization of a compound containing an acid molecule, a polymer molecule, and a polymer molecule, such as an RGD molecule. Integrin αvβ3 positive cells were evaluated by U87MG and MDA-MB-435S. The simultaneous binding of a plurality of target molecules in a single compound increases the dissociation rate in the presence of competing molecules. The dissociation speed of MDA-MB-435S is different in the presence and absence of competition. As a result, the dissociation rate of 4-RGD increased in the presence of coopetition agent, and the rate of 4-RGD dissociation increased in the presence of coopetition agent, and the rate of 4-RGD dissociation increased in the presence of coopetition agent. The results of in vivo dynamic test of U87MG subcutaneous transplantation showed that 80% of the tumor accumulation and retention was observed 24 hours after administration and 1 hour after administration.