錯形成により多価効果を発揮する新たなテクネチウム－９９ｍ標識薬剤の設計

2016年度に実施した実験項目は、99mTc標識4価及び6価RGD体の作製とその評価である。99mTc標識4価体は、[99mTc(CO)3(OH2)3]+と1価イソニトリル配位子をpH8の水溶液中において加熱することで作製した。対応する非放射性Re錯体を用いてintegrin αvβ3に対する親和性 (IC50値) を算出したところ、4価RGD体と3価RGD体は同程度の結合親和性を有していることを認めた。また、腫瘍モデルマウスを用いたインビボ腫瘍集積においても、3価RGD体と4価RGD体は同程度の集積を示した。99mTc標識6価RGD体の作製は、SnCl2を還元剤として用い、99mTcO4-と1価イソニトリル配位子をpH5の水溶液中において加熱することで行った。また、6価RGD体のIC50値は3価及び4価RGD体と類似した値を示した一方で、過剰の非標識配位子混在下での投与における6価RGD体の腫瘍集積は、99mTc標識3価及び4価RGD体に比べ高い値を示した。更に、99mTc標識6価RGD作製時に必要とされた配位子濃度は100μMであり、3価及び4価RGD作製時に必要とされた配位子濃度に比べ低い濃度での作製が可能であることを明らかにした。今年度は、申請時に計画していた多価効果におけるスペーサ構造の影響検討や代謝性リンカー導入による腎集積低減までは実験が及ばなかった。一方これまでに得られた成果は、イソニトリルを母体とした99mTc標識多価化合物の設計に重要な知見を与えるものであると考えられ、今後、本薬剤設計をもとにリンカー構造の検討や腎集積低減に着手し、より高い腫瘍集積と低い腎集積を併せ持つ新たなプローブの開発に取り組むことを予定している。

2016年度に実施した実験項目は、99mTc標識4価及び6価RGD体の作製とその評価である。99mTc標識4価体は、[99mTc(CO)3(OH2)3]+と1価イソニトリル配位子をpH8の水溶液中において加熱することで作製した。対応する非放射性Re錯体を用いてintegrin αvβ3に対する親和性 (IC50値) を算出したところ、4価RGD体と3価RGD体は同程度の結合親和性を有していることを認めた。また、腫瘍モデルマウスを用いたインビボ腫瘍集積においても、3価RGD体と4価RGD体は同程度の集積を示した。99mTc標識6価RGD体の作製は、SnCl2を還元剤として用い、99mTcO4-と1価イソニトリル配位子をpH5の水溶液中において加熱することで行った。また、6価RGD体のIC50値は3価及び4価RGD体と類似した値を示した一方で、過剰の非標識配位子混在下での投与における6価RGD体の腫瘍集積は、99mTc標識3価及び4価RGD体に比べ高い値を示した。更に、99mTc標識6価RGD作製時に必要とされた配位子濃度は100μMであり、3価及び4価RGD作製時に必要とされた配位子濃度に比べ低い濃度での作製が可能であることを明らかにした。今年度は、申請時に計画していた多価効果におけるスペーサ構造の影響検討や代謝性リンカー導入による腎集積低減までは実験が及ばなかった。一方これまでに得られた成果は、イソニトリルを母体とした99mTc標識多価化合物の設計に重要な知見を与えるものであると考えられ、今後、本薬剤設計をもとにリンカー構造の検討や腎集積低減に着手し、より高い腫瘍集積と低い腎集積を併せ持つ新たなプローブの開発に取り組むことを予定している。