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新生児期のケトン体代謝を介した心筋成熟・心内微小環境構築機序の解明

阐明新生儿期酮体代谢促进心肌成熟和心内微环境构建的机制

基本信息

批准号：
22H03044
负责人：
有馬勇一郎
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

新生児期におけるケトン体合成の意義を明らかにするため、ケトン体合成の律速段階酵素HMG-CoA synthase2(Hmgcs2)のノックアウトマウス(Hmgcs2 KO)および、コンディショナルノックアウトマウス(Hmgcs2 flox)を用いて表現型の解析をおこなった。生後7日目の心臓を採取し、免疫組織染色で比較した結果、分裂中の細胞を標識するPhospho histone (pH3)陽性細胞数が、心筋細胞および内皮細胞のいずれの細胞種でもケトン体合成不全マウスで増加していた。加えて、心筋細胞では野生型と比較して、ケトン体合成不全状態では心筋断面積の有意な縮小を確認した。続いて、心臓から単離した核を用いて、1核RNA-Sequencing解析を実施した結果、未成熟な心筋分画がHmgcs2 KOマウスで増加していることが確認された。一連の解析結果から、ケトン体合成不全状態では、心筋細胞の正常な成熟が遅延していること、内皮細胞においては心臓成熟過程で生じる血管リモデリングが変化していることが明らかとなった。ケトン体代謝には、エネルギー基質としての作用以外にも、シグナル伝達、ミトコンドリア保護、そしてエピゲノム制御作用といった働きを持つことが知られている。この中でも特に、申請者はミトコンドリア保護・エピゲノム制御作用を介した機能に注目しており、現在両作用の変化を検証するための実験を進めている。

新生儿生长期妊娠晚期妊娠激素合成酶的基因型解析，妊娠激素合成酶的基因型解析，妊娠激素合成酶的基因型解析，妊娠激素合成酶的基因型解析。生后7日目心内膜异位提取液、免疫荧光染色比浊法检测结果、分离中的嗜铬细胞色素瘤Phospho组蛋白（pH3）变性嗜铬细胞数测定、心内膜细胞色素瘤内皮细胞色素瘤细胞色素瘤小体合成不全的嗜铬细胞色素瘤发现。加えて、心筋細胞では野生型と比較して、ケトン体合成不全状態では心筋断面積の有意な縮小を確認した。结果表明，Hmgcs2 KO基因的克隆和测序发现增加了一个新的克隆和测序位点，使Hmgcs2 KO基因的克隆和测序工作得以完成。一連の解析結果から、ケトン体合成不全状態では、心筋細胞の正常な成熟が遅延していること、内皮細胞においては心臓成熟過程で生じる血管リモデリングが変化していることが明らかとなった。ケトン体代謝には、エネルギー基質としての作用以外にも、シグナル伝達、ミトコンドリア保護、そしてエピゲノム制御作用といった働きを持つことが知られている。この中でも特に、申請者はミトコンドリア保護·エピゲノム制御作用を介した機能に注目しており、現在両作用の変化を検証するための実験を進めている。